转移性黑色素瘤侵入血管示意图
一项大型研究的结果有望帮助确定某些晚期黑色素瘤患者的最佳治疗方法。
NCI赞助的名为DREAMseq的临床试验包括患有转移性黑色素瘤的患者，这些患者的肿瘤在BRAF基因中有一个特定的突变，称为V。它最初测试了给予患者免疫治疗药物ipilimumab(Yervoy)和nivolumab(Opdivo)的组合或靶向疗法达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)的组合。在这两个患者组中，一旦初始治疗不再有效，他们就会转向另一种治疗组合。
与首先接受靶向治疗组合治疗的患者相比，首先接受免疫治疗药物治疗的患者在2年时存活率更高退出免责声明（72%对52%）。差异足够大，以至于其数据安全和监控委员会提前停止了试验。
已发现这两种药物组合对晚期黑色素瘤患者有效。但是对于估计有50%的黑色素瘤具有BRAFV突变的人来说，研究人员不知道首先使用哪种治疗组合更好。对于这些患者，现在似乎有了答案。
据领导该试验的乔治敦伦巴第综合癌症中心的医学博士迈克尔阿特金斯说，这些发现支持临床实践的立即改变，并将“对临床护理产生重大影响”。Atkins博士于11月16日在美国临床肿瘤学会虚拟全体会议系列会议上介绍了该试验的结果。
“结果非常惊人，”医学博士EladSharon说，他在NCI的癌症治疗评估计划中帮助领导免疫治疗试验，但没有参与DREAMseq试验。“不仅结果令人印象深刻，你可以看到[治疗]之间的差异——你看到了如此大的差异，以至于他们能够提前停止试验。”
检查点抑制剂与BRAF靶向疗法
如果及早发现，黑色素瘤是可以治愈的，通常仅通过手术即可治愈。但如果癌症扩散或转移，治疗起来就困难得多。
然而，在过去十年中，转移性黑色素瘤的治疗取得了实质性进展，包括发现致癌的BRAF突变以及开发针对具有这些突变的肿瘤的疗法。
阻断V突变的BRAF蛋白活性的达拉非尼于年首次被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为具有BRAF基因某些突变的晚期黑色素瘤的独立治疗药物，而达拉非尼和曲美替尼的联合治疗是年获得批准。
曲美替尼抑制一种称为MEK的不同蛋白质的活性，该蛋白质通常与BRAF结合使用。它也被批准用于具有某些BRAF突变的晚期黑色素瘤。达拉非尼和曲美替尼都作为药丸服用。
在这些靶向疗法被开发出来后不久，一种被称为免疫检查点抑制剂的新型药物迅速成为黑色素瘤的有效治疗方法。这些药物阻断癌细胞或免疫细胞上的蛋白质，称为免疫检查点。阻断免疫检查点蛋白有助于免疫细胞发现并杀死癌细胞。
ipilimumab和nivolumab最初都被批准作为转移性黑色素瘤患者的独立治疗方法。年，它们被批准联合用于治疗转移性黑色素瘤患者，无论他们的肿瘤是否具有BRAF突变。Ipilimumab和nivolumab是静脉内给药的。
在DREAMseq试验之前，选择哪类药物作为初始治疗的一个关键考虑因素是它们的副作用。
“这两种疗法的副作用完全不同，”阿特金斯博士解释说。由于BRAF突变只发生在肿瘤中，靶向治疗专门针对肿瘤细胞，通常对健康细胞的影响较小。尽管达拉非尼-曲美替尼组合确实会引起副作用——最常见的是疲劳、发烧、关节问题和恶心——但它们往往不会危及生命。
阿特金斯博士说，像纳武单抗和易普利姆玛这样的免疫治疗药物会导致“免疫系统过度激活”并攻击患者的健康组织。这些副作用通常更严重，涉及多种器官。
他继续说，nivolumab和ipilimumab的组合有时会永久性地损害正常器官，如甲状腺或垂体。有这些副作用的人可能不得不终生接受激素替代疗法。
因为免疫检查点抑制剂的副作用往往比靶向治疗引起的副作用更严重，“对许多人来说，如果[患者的肿瘤]有BRAF突变，更容易考虑使用BRAF靶向药物，”然而，没有研究直接比较两种治疗方案。
“我们为晚期BRAF+黑色素瘤患者制定了这两种新的有效治疗策略，”阿特金斯博士总结道。“问题是，这些方法中哪一种更好？考虑到患者可以使用这两种方法，这两种方法是否有特定的顺序可以带来最佳结果？”
DREAMseq试验的结果
由ECOG-ACRIN研究小组领导的DREAMseq试验包括名转移性黑色素瘤患者，他们的肿瘤具有BRAFV突变。
该试验由NCI赞助，但也包括来自BristolMeyersSquibb（易普利姆玛和纳武单抗的制造商）和诺华制药（达拉非尼和曲美替尼的制造商）的资助。大约14%的患者在参加试验时已经接受了某种形式的黑色素瘤术后（辅助）治疗。
首先，患者被随机分配接受联合免疫治疗（易普利姆玛加纳武单抗）或联合靶向治疗（达拉非尼加曲美替尼）。
如果患者的癌症对初始治疗有抵抗力并出现进展，或者最初对治疗有反应但后来又复发，他们会接受第二种治疗选择。最初接受免疫治疗的患者转为靶向治疗组合，开始接受靶向治疗的患者转为免疫治疗组合。
总体而言，73人转向了第二种治疗方案：27人首先接受免疫治疗，46人首先接受靶向治疗。
超过一半(63%)没有改用第二种药物选择的人这样做是因为他们的癌症没有进展，所以他们坚持使用最初分配的治疗方法。其余的确实经历了疾病进展，但要么在他们开始第二个治疗方案之前就已经死亡，要么由于其他原因没有继续前进。
由于疾病进展，在足够的时间让更多患者开始使用第二种药物治疗之前，数据安全监测委员会提前停止了试验。
在审查了前名患者的数据后，安全委员会发现，最初接受免疫治疗组合治疗的患者中有72%——无论他们是否继续接受靶向治疗组合——在开始治疗2年后仍然存活。在最初接受靶向治疗的患者中，52%的患者在2年后仍然存活。
当试验停止时，仍在接受靶向治疗初始治疗的参与者立即可以选择改用伊匹单抗-纳武单抗组合。
“我认为[护理标准]应该立即改变，因为这些是FDA批准的方案，”阿特金斯博士说。“[医生]看到这些结果应该考虑接受初始靶向治疗的患者转而使用免疫治疗。”
大多数参加试验的患者都出现了严重的副作用。然而，总体而言，接受免疫疗法作为初始治疗的患者最常发生严重的副作用。
三人因治疗而死亡。仅接受联合免疫疗法治疗的两名患者死亡：一名死于称为心肌炎的炎症性心脏病，另一名死于胃肠道副作用。1人在接受二线靶向治疗期间因中风死亡。
Sharon博士同意，BRAF+晚期黑色素瘤患者“应该首先接受免疫治疗组合”。“你必须有一些重要的原因，为什么[靶向治疗]组合对特定患者更好。”
尽管如此，他承认，“与免疫疗法治疗相关的致命副作用的风险可能更高，这是患者必须意识到的。”
跟进改变实践的结果
虽然这些特定治疗方案的前进道路似乎很明确，但DREAMseq还是无法解释一些问题。
试验结果表明，总体而言，初始免疫治疗可使晚期BRAF+黑色素瘤患者的总生存期更好。然而，对于一小部分患者，靶向治疗在开始治疗后不久似乎比免疫治疗更能预防死亡（通常称为早死）。阿特金斯博士解释说，研究人员正在研究“确定谁对特定疗法反应最好的标志物”。
由于DREAMseq仅测试了两种特定的药物组合，因此尚不清楚单独使用其他可用疗法或不同疗法组合是否会产生更好的结果。
此外，还开发了未在本试验中测试的新疗法。例如，在年，FDA批准atezolizumab（Tecentriq），另一免疫检查点抑制剂，在与目标BRAF抑制剂组合使用cobimetinib（Cotellic）和威罗菲尼（Zelboraf）来治疗BRAF+黑素瘤。
该批准是在DREAMseq进行期间获得的，因此尚未在临床试验中将三款atezolizumab和BRAF/MEK抑制剂与免疫疗法组合进行比较。