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病例摘要卡瑞利珠单抗是一种PD-1单克隆抗体，是免疫检查点抑制剂，可用于多种恶性肿瘤的治疗，也可引起任何器官的不良反应。免疫检查点抑制剂相关心肌炎（ImmuneCheckpointInhibitor-AssociatedMyocarditis）发病率相对较低，但死亡率高，其病因尚不明确。免疫检查点抑制剂相关肌炎心肌炎临床表现具有异多样性，其诊断依赖于相关实验室检查及影像学检查，肌肉及心内膜心肌活检是诊断的金标准。大剂量糖皮质激素冲击治疗是一线治疗方案。病例简介
近几年，越来越多关于免疫检查点抑制剂相关心脏*性（ImmuneCheckpointInhibitor-AssociatedCardiotoxicity）的报道，该病逐渐得到认识及重视，它是免疫检查点抑制剂在心脏的不良反应。此患者为卡瑞利珠单抗引起的免疫检查点抑制剂相关肌炎心肌炎。??临床资料：男性，62岁。-10-08医院行腹腔镜右半结肠切除术，术后病理提示中分化腺癌浸润管壁全层达浆膜，PET/CT显示无转移。于-11-07以“卡瑞利珠单抗mg+伊立替康mg+替吉奥6mg”行第1次化疗，期间出现轻微腹泻，对症处理后好转。于-12-03以“卡瑞利珠单抗mg+奥沙利铂mg+替吉奥6mg”行第2次化疗，2天后自觉胸闷心悸不适，伴有乏力，同时迅速出现双侧眼睑下垂，上抬不能，头颅MR提示陈旧微小腔梗灶，心电图提示完全性左束支传导阻滞（图1），心肌酶谱：磷酸肌酸激酶3,U/L，肌酸激酶同工酶U/L；肌钙蛋白I0.06ng/ml；考虑化疗药物或免疫抑制剂相关的肌炎、心肌炎，立即予大剂量甲强龙（第一天mg/第二天mg/第三天mg/后mg连续3天）冲击治疗，患者胸闷、心悸、乏力症状改善，双侧眼睑下垂减轻，为进一步诊治，入住我科，既往有高血压病史。图1.患者心电图动态改变情况：完全性左束支传导阻滞（-12-11，左图）；窦性心律，QRS波低电位（-12-16，右图）。
??入院后查体：
T36.6℃，P次/分，R18次/分，BP/91mmHg。神志清，精神可。眼睑轻度下垂。肝颈静脉回流征阴性。心率次/分，律齐，各瓣膜区听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。??辅助检查：
血常规：白细胞22.66↑10^9/L，淋巴细胞百分比2.60↓%，中性粒细胞百分比95.20↑%，血红蛋白.00↓g/L；超敏肌钙蛋白T92.50↑ng/L；心肌酶谱：天门冬氨酸氨基转移酶12.3↓U/L，乳酸脱氢酶↑U/L，肌酸激酶↑U/L，α-羟丁酸脱氢酶↑U/L，肌酸激酶MB同工酶未见异常；可溶性生长刺激表达基因-2蛋白.86↑ng/mL；生化：碱性磷酸酶↑U/L，乳酸脱氢酶↑U/L，肌酸激酶↑U/L，α-羟丁酸脱氢酶↑U/L，白蛋白33.1↓g/L，葡萄糖14.65↑mmol/L，尿素11.2↑mmol/L，肌酐43.3↓μmol/L；肿瘤标志物:细胞角蛋白19片段5.71↑ng/mL，余PSA、AFP、CEA、NSE、CA、CA无异常；抗干燥综合征A/Ro60抗体（A-SSA/Ro60）弱阳性，余均阴性；超敏C反应蛋白、抗核抗体、呼吸道病原体谱、柯萨奇病*16型核酸检测、巨细胞病*DNA、EB病*DNA均为阴性。
入院时心电图提示窦性心律，QRS波低电位（图2）。24小时动态心电图：窦性心律，平均75次/分，最慢52次/分，最快次/分。偶发房早，非持续性房速（最长由3次心搏组成），偶发室早，部分导联间歇性T波改变。-12-18二维超声心电图（含应变分析）：LAD：33mmLVDd：44mmLVDs：29mmRAD：30mmRVDd：29mmFS：34.1%EF：63.3%，估测肺动脉收缩压约23mmHg；应变超声：整体心肌应变能力未见明显异常（图2）。心脏MR：未见明显异常，左室射血分数68%，心房心室未见明显增大。延迟强化：左室心肌未见明显高信号（图3）。下肢MRI示：双侧股骨中上段骨髓腔内见条片状稍长T1长T2信号，双侧坐骨及耻骨骨质信号呈稍长T1长T2信号改变。双侧股外侧肌及双侧闭孔外肌见条片状长T2信号。提示双侧股骨、坐骨、耻骨骨髓信号异常，考虑化疗后改变可能。双侧股外侧肌及闭孔外肌水肿（图4）。肌电图：所测神经CMAP波幅降低，右正中神经、右胫神经F波出现率降低，所测肌肉、重复神经电刺激未见明显改变。
图2.患者二维心脏超声及应变超声结果。左图：二维超声心动图提示主动脉瓣钙化伴轻度主动脉瓣关闭不全。右图：应变超声提示整体心肌应变能力未见明显异常。图3.心脏磁共振结果：未见明显异常。图4.下肢MRI结果：上图箭头所示双侧股骨中上段骨髓腔内见条片状稍长T1长T2信号，下图箭头所示双侧股外侧肌及双侧闭孔外肌见条片状长T2信号。治疗上辅以人免疫球蛋白10g冲击，继续予甲强龙治疗，间隔3日减半量治疗至静脉60mgqd后改为甲泼尼龙32mg口服，辅以降压降糖、补钾补钙护胃、营养心肌等治疗。患者胸闷气喘及眼睑上抬不能症状消失，多次查心肌损伤标志物变化情况如图5，肌钙蛋白T仍持续偏高，其余均恢复正常。图5.患者病程中CK,CK-MB及肌钙蛋白T变化情况。A:患者CK及CK-MB动态改变情况；B：患者超敏肌钙蛋白T动态变化情况。??讨论：该患者是在结肠癌术后化疗过程中出现胸闷心悸、乏力、眼睑下垂，既往有高血压病史，无其余心脏疾病史，心脏超声、心脏磁共振、动态心电图、头颅磁共振未见明显异常，肌钙蛋白、心肌酶谱升高，查阅文献有不少关于免疫检查点抑制剂相关肌炎心肌炎的报道，考虑该患者是由化疗引起的免疫检查点抑制剂相关肌炎心肌炎。免疫检查点抑制剂如PD1治疗引起的心肌炎，虽然在与免疫相关不良事件中所占比例不到1%，但却是一种潜在的致死性疾病，其死亡率可达42%。免疫检查点抑制剂相关心肌炎（ICI-associatedmyocarditis）可发生于治疗的任何阶段，但通常发生在治疗早期，大多数情况下发生于开始治疗后的3个月内。免疫检查点抑制剂相关心肌炎病因及危险因素尚不十分明确，可能与自身免疫性疾病、基础心脏疾病、糖尿病、免疫检查点抑制剂联合治疗、年龄、吸烟史、血脂异常有关。免疫检查点抑制剂相关心肌炎临床表现差异大，可表现为轻微的、非特异性的症状，如疲乏、肌痛、胸痛、气促、水肿、恶心、发热、咳嗽、感觉障碍、癫痫、皮疹、瘙痒、关节痛、腹痛、贫血，也可表现为晕厥、心源性休克、心源性猝死、快速性心律失常（房性或室性）或心脏传导阻滞，有时临床症状及体征不明显。在接受免疫检查点抑制剂治疗的病人中，超过四分之一的免疫检查点抑制剂相关心肌炎病人同时合并重症肌无力和肌炎。免疫检查点抑制剂相关肌炎也是一种严重的免疫相关不良事件，死亡率高，且和与其并存的心肌炎相关。关于免疫检查点抑制剂相关心肌炎，在临床上较难识别，怀疑免疫检查点抑制剂相关心肌炎的病人，应排除其他心肌病病因，如病*性和自身免疫性心脏病、感染性心肌炎或心肌梗死等，完善心电图、肌钙蛋白、血清肌酸激酶、BNP/pro-BNP、二维超声心动图、心脏磁共振及心内膜心肌活检等相关检查。心电图表现通常为非特异性的，可表现为窦性心律失常、异常QRS电轴、QT间期延长（＞ms）、传导阻滞、T波改变、异常Q波、室性心律失常、类似心梗样局限或广泛ST段抬高等。血清肌钙蛋白和血清肌酸激酶可表现为轻到中度升高，BNP/pro-BNP在大多数病人可有升高，但在一些特定表型中也可正常。二维超声心动图是免疫检查点抑制剂相关心肌炎的一线检查，可表现为整体或局部室壁运动减弱、无明显心腔扩大、射血分数减低，伴或不伴瓣膜关闭不全，或可表现为射血分数保留的心力衰竭。心脏磁共振是心肌炎非倾入性检查的金标准，大致包括三个方面：T2加权成像（T2-weightedimaging），全心肌相对增强（globalrelativeenhancement，gRE）比值，钆剂延迟增强序列（lategadoliniumenhancement，LGE），三个序列中任何两个序列呈阳性，诊断性能最佳，敏感性76%，特异性96%，诊断准确性85%。然而，心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白、二维超声心动图、心脏磁共振检查缺乏敏感性和特异性，即使无明显异常也不可完全排除心肌炎。心内膜心肌活检是诊断的金标准，但由于其有创性、短暂性、局灶性及心脏穿孔的风险，并不作为首选检查。组织学检查可见心肌内炎症细胞浸润，以T淋巴细胞浸润为主，B淋巴细胞和/或浆细胞通常罕见或缺失。免疫检查点抑制剂治疗的终止和免疫抑制治疗是免疫检查点抑制剂相关心肌炎治疗的基础，急性期大剂量糖皮质激素是一线治疗。对糖皮质激素反应差或者病情不稳定的病人，可考虑联合使用其他免疫抑制治疗，如免疫球蛋白、血浆置换、吗替麦考酚酯、他克莫司、英夫利昔单抗、抗移植排斥药物如抗胸腺细胞球蛋白等。有病例报导道新的药物如阿仑单抗和CTLA-4激动剂可缓解由免疫检查点抑制剂引起的心脏*性反应症状。除了免疫抑制治疗，在必要时可给予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、阿司匹林等辅助综合治疗。在心脏*性恢复后是否应重新启用免疫治疗仍存在争议，临床肿瘤学家、心脏病学家和免疫学家应根据患者的表现、相关检查结果和其他癌症治疗方案综合考虑，以确保重新启用免疫检查点抑制剂治疗的安全性。通讯作者参考文献[1].Markham,A.andS.J.Keam,Camrelizumab:FirstGlobalApproval.Drugs,.79(12):p.-.[2].Alsaab,H.O.,etal.,PD-1andPD-L1CheckpointSignalingInhibitionforCancerImmunotherapy:Mechanism,Combinations,andClinicalOut