检查点抑制剂耐药性的产生原因
耐药性产生的患者内在原因包括两大方面：肿瘤内在因素和患者全身性因素。这两个方面又包含了多种不同的因素。1.肿瘤内在因素肿瘤内在因素包含肿瘤细胞本身的因素和肿瘤微环境中非肿瘤细胞的影响。A.肿瘤细胞内在因素肿瘤的基因突变和表观遗传学状态是决定对检查点抑制剂应答的主要因素之一。在肿瘤发展的过程中，不断积累的突变会导致新抗原（neoantigens）和异常自体抗原的产生，这些抗原会吸引T细胞消灭肿瘤细胞，并且进一步增强检查点抑制剂引发的抗肿瘤免疫反应。因此，检测肿瘤基因组中不同突变数目的肿瘤突变负荷（TMB），已经被用来检测肿瘤的免疫原性和解释对检查点抑制剂的应答或耐药性。不过，虽然TMB在肿瘤应答方面具有重要作用，但是有时基因突变能抑制检查点抑制剂的作用，比如导致抗原呈递异常的基因突变会促进耐药性的产生，即使TMB很高。图片来源：RF
此外，致癌基因信号通路和代谢通路的变化在多种癌症类型中驱动免疫原性。比如，干扰素（IFN）通过JAK激酶激活STAT信号通路，在肿瘤免疫力方面起到重要作用。PI3K激活性突变和PD-L1表达水平提高以及免疫逃逸相关。Wnt/β-catenin信号通路的激活性突变也可以改变PD-L1和PD-L2的表达，从而激发耐药性。这些研究成为将信号通路抑制剂与检查点抑制剂联用，构建组合疗法的理论基础。新近的研究还发现肿瘤分泌的细胞外囊泡，特别是外泌体部分，对耐药性有重要影响。在动物模型中，外泌体携带的PD-L1能够抑制CD8阳性T细胞活性，并且导致T细胞耗竭。临床研究也显示，未能从检查点抑制剂治疗中获益的患者，外泌体PD-L1水平更高。图片来源：RF
B.肿瘤微环境——基质细胞肿瘤微环境包括多个非免疫细胞的基质细胞组分，比如内皮细胞、成纤维细胞和组织特异性细胞。它们在免疫逃逸机制中起到重要作用。比如，内皮细胞可以表达PD-L1，从而削弱T细胞在肿瘤微环境中的功能。在大脑转移瘤中的STAT3阳性星形胶质细胞能够抑制CD8阳性T细胞活性，并且增加CD74阳性小胶质细胞和巨噬细胞的丰度，可能促进对检查点抑制剂的耐药性。C.肿瘤微环境——免疫细胞肿瘤微环境中存在着不同类型的先天或适应性免疫细胞类型。其中，CD8阳性T细胞在肿瘤边缘和内部的存在与对检查点抑制剂疗法的强力应答相关。而调节性T细胞（Treg）则释放一系列免疫抑制因子，并且表达CTLA-4和PD-1，它们削弱CD4阳性和CD8阳性T细胞的活性。另一类具有免疫抑制活性的免疫细胞是髓源性抑制细胞（MDSCs）。它们通过精氨酸酶1、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧物种（ROS）和过氧亚硝酸盐等多种机制降低效应T细胞和自然杀伤细胞的活性。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分为两个类型，M1型通常表达促炎症细胞因子，促进抗肿瘤免疫反应，而M2型表达抗炎症的细胞因子和趋向因子，抑制CD8阳性T细胞激活，促进Tregs的招募，与肿瘤免疫逃逸相关。近年来的研究显示B细胞在肿瘤免疫原性和对检查点抑制剂的应答方面也有作用。B细胞在肿瘤中的存在，在黑色素瘤和肾细胞癌患者中与对新辅助免疫疗法的更好应答相关。B细胞如何影响免疫应答的机制尚未完全理解，潜在机制包括记忆B细胞通过抗原呈递激活T细胞，B细胞分泌的细胞因子和抗体也可能有抗癌作用。▲影响检查点抑制剂应答和耐药性的多种原因（图片来源：参考资料[1]）D.肿瘤微环境——微生物近年来，肿瘤内微生物对抗肿瘤免疫反应的影响得到越来越多的