射血分数保留或降低的心力衰竭患者的高密度脂蛋白颗粒亚组分
影响因子：20.
时间：.1.22
杂志：JACC
摘要
背景：循环高密度脂蛋白颗粒(HDL-P)亚组分影响动脉粥样硬化、炎症和内皮功能，所有这些都与心力衰竭(HF)的病理生物学有关。
目的：探讨射血分数降低(HFrEF)和射血分数保留(HFpEF)心衰患者血浆HDL-P亚组分的差异及其对预后的意义。
方法：在CATHGEN(导管插入遗传学)序贯心导管术患者的生物信息库中鉴定出HFrEF(例)、HFpEF(例)和无心衰(例)患者。对插管时获得的冰冻空腹血浆进行基于核磁共振的脂蛋白图谱分析。作者使用多变量协方差分析来比较组间高密度脂蛋白颗粒(HDL-P)亚组分，并使用Cox比例风险模型来确定HDL-P亚组分与死亡时间或主要不良心脏事件之间的关联。
结果：HFrEF组HDL-P平均分子大小大于HFpEF组，两者均大于非HF组(均为双向P＜0.)。相比之下，小HDL-P浓度和总HDL-P浓度在HFrEF中低于HFpEF，两者均低于非HF组(双向p＜0.)。在HFrEF和HFpEF中，总HDL-P和小HDL-P与不良事件发生时间呈负相关。在对14个临床协变量(包括高密度脂蛋白胆固醇含量、冠状动脉疾病和炎症生物标记物GlycA)进行调整后，这些发现仍然存在，并在敏感性分析中有不同的左心室射血分数定义，或有舒张功能障碍或左心室舒张末期压力阈值的更严格的纳入标准。
结论：在迄今最大规模的HFHDL-P亚组分分析中，发现HDL-P亚组分的排列紊乱在HFrEF组比HFpEF组更严重，并且与不良结局独立相关。这些数据可能有助于改进风险评估，并为高密度脂蛋白的复杂相互作用提供新的见解。
方法研究人口：选自杜克大学医学中心的CATHGEN(导管插入遗传学)生物信息库。如果患者有先天性心脏病、中度或重度瓣膜疾病、心脏移植或终末期肾病的病史，则将其排除在所有分析之外。
对于初步分析，队列定义如下：HFrEF患者LVEF＜45%，有HF病史；HFpEF患者LVEF≥45%，有HF病史；第三组无HF对照，LVEF≥45%，无HF病史。在指南和临床试验中给出了多个HFpEF定义，对不同的LVEF阈值、舒张功能不全参数和左心室舒张末期压(LVEDP)阈值进行了额外的队列敏感性分析。第一组补充队列的定义如下：HFrEF患者LVEF≤35%，有HF病史；HFpEF患者LVEF≥50%，有HF病史；而非HF对照组，LVEF≥50%，无HF病史。第二组补充队列的定义如下：HFrEF有LVEF≤45%，有HF病史，舒张功能障碍级别≥1；HFpEF有LVEF≥45%，有HF病史，舒张功能障碍级别≥1；而非HF对照组有LVEF≥45%，无HF病史，也没有舒张功能障碍。第三组补充队列的定义如下：HFrEF有LVEF≤45%，有HF病史，LVEDP≥15mmHg；HFpEF有LVEF≥45%，有HF病史，LVEDP≥15mmHg；而非HF对照组有LVEF≥45%，无HF病史，LVEDP＜15mmHg。临床表型：HF的临床病史由心脏科医生在心导管术时确定。LVEF的估计值是使用导管术中的心室造影，或从超声心动图、核成像或心脏磁共振成像研究中获得的。主要的临床终点是全因死亡率(死亡)；次要终点是死亡或MACE(心肌梗死、冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗，分别发生在导管术后至少7天、14天和30天)。高脂血症的定义是既往诊断和/或治疗高胆固醇血症。冠状动脉疾病被定义为至少有一条心外膜冠状动脉存在临床上显著狭窄(≥75%)。实验室方法：对每个研究对象在插管时获得的冰冻空腹血浆进行NMR波谱分析。总HDL-P、小(7.3-8.2nm)、中(8.2-8.8nm)和大(8.8-13nm)HDL亚组分、平均HDL-P大小的血浆浓度是通过使用脂蛋白-3算法由脂质甲基化学位移确定的。所有样品均使用自动NMR剖面仪系统进行分析。HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇含量(LDL-C)和甘油三酯的传统化学计量学测量使用贝克曼库尔特DXC分析仪和瓦科化学公司的试剂进行。
统计分析：在单变量、基础和完全调整的一般线性模型中，我们使用线性回归对HDL-P参数进行了跨组比较。基本模型根据年龄、种族和性别进行调整；完整模型根据体重指数(BMI)、糖尿病史、高血压、血脂异常、吸烟、估计的肾小球滤过率(使用Cockcroft-Gault方程计算)、病变冠状动脉数量、低密度脂蛋白颗粒(LDL-P)浓度和批次效应进行增量调整。对于敏感性分析，完整的模型对HDL-C和GlycA进行了增量调整，GlycA是一种经过验证的、复合的、NMR波谱衍生的全身炎症标记物。在5个比较(总HDL-P；平均HDL-P大小[HDL-Sz]；以及大、中、小的HDL-P)中采用保守的bonferroni校正显著性阈值p0.01。span=""使用完全调整的线性回归模型产生的成对对比，对各组之间显著的HDL-P亚组分进行比较。在单变量、基础模型和全模型中，使用Cox比例风险回归模型确定每个HF亚组中HDL-P亚组分与临床终点时间的相关性。
结果表1显示了我们研究人群的基线人口学和临床特征，按HFrEF组、HFpEF组和非HF组分层。与HFrEF相比，HFpEF患者年龄更大(平均64±12岁比62±13岁)，更多白人(74%比66%)、女性(46%比29%)、高血压(75%比72%)、血脂异常(64%比58%)，以及更大的BMI(平均BMI32±8kg/m2比30±7kg/m2)。相比之下，HFrEF的患者比HFpEF的患者更有可能患有冠状动脉疾病(65%比59%)，尤其是涉及3支血管的患者(36%比22%)。此外，与HFpEF患者相比，HFrEF患者吸烟(54%比50%)和糖尿病(37%比35%)的可能性更大。值得注意的是，两组之间的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇没有显著差异。在7.0年的中位随访期内，53%的HFrEF患者死亡；HFpEF和非HF患者死亡明显较少(分别为41%和23%；各组综合比较p0.)span=""。类似地，HFrEF组死亡或MACE的联合终点比HFpEF和非HF对照组更频繁(分别为58%、49%和33%；综合比较P＜0.)。
HFrEF、HFpEF和非HF组之间HDL-P浓度的差异：在基础模型和完全调整模型中，观察到大、中、小HDL-P亚组分、总HDL-P的血浆浓度和平均HDL-P大小在不同组间存在显著差异(表2)。相比之下，在基础模型中，HDL-C在不同组间差异显著，但在完整模型中有所减弱。总体而言，HFpEF组的血浆HDL-P亚组分浓度和平均HDL-P大小处于中等水平，HFrEF组和非HF组两者均达到极值。比如，总HDL-P和小HDL-P在HFrEF中最低，在HFpEF中居中，在无HF中最高(均为配对p＜0.)。反之，HFrEF组大HDL-P和平均HDL-Sz最高，HFpEF组居中，无HF组最低(HDLSz均成对p＜0.)。其他HDL-P参数也观察到类似的模式和方向性。
每个HF亚组中HDL-P测量值与不良临床结局时间的关系：在基础模型和全模型中，各组中总HDL-P和小HDL-P与全因死亡的风险呈负相关(调整后的危险比[aHR]：0.69至0.79；p＜0.)(表3)。此外，在所有组中，较大的平均HDL-Sz与全因死亡的风险增加相关(aHR：1.23至1.46；均p＜0.)；然而，较大的HDL-P与HEpEF和无HF的风险增加相关(aHR：1.22至1.29；p＜0.)，但在HErEF组中无相关性(p＝0.83)。值得注意的是，HDL-C与全因死亡风险呈负相关，仅在HErEF组(HR：0.7；p＝0.)，而在HEpEF或无HF患者中则没有。这些结果在使用全因死亡率或MACE的综合临床终点的分析中被概括，而不是单独的全因死亡率(在线表2)。
HDL-P三分位数的生存曲线(图1，在线图1)显示了这些关系：小HDL-P最高三分位数的个体比最低三分位数的患者有更低的死亡风险(所有组的aHR：0.43-0.71；均p0.)。span=""小HDL-P的最高和最低三分位数之间的风险差异在HFrEF组中最大(aHR：0.43；95%CI：0.33至0.56)。相比之下，在HEpEF和无HF组中，大HDL-P最高三分位数比最低三分位数有更大的风险(aHR分别为1.83和1.48；两者均p0.)，但HFrEF不存在(p0.75)。同样，平均HDL-Sz的最高三分位数比最低三分位数有更大的风险；但是这种关联在所有组中都观察到了，包括HFrEF(在线表3)。
HDL-C和GlycA(一种全身炎症的综合指标)的增量调整证实了HDL-P的发现：为了确保上述发现独立于传统的HDL-C，我们重复了对HDL-C进行增量调整的组比较和事件发生时间分析。因为主要队列中的所有患者都没有可用的HDL-C测量值，队列规模减少了32%至34%。尽管对HDL-C和较小的队列规模进行了额外的调整，但结果与初步分析相似。有趣的是，调整HDL-C后，总HDL-P、HDL-Sz和HDL-P亚组分与不良结局发生时间的相关性在所有组中更强（例如HFrEF中，总HDL-P与死亡时间之间的aHR，有和没有进行HDL-C调整的情况分别为：0.69对0.63）（在线表4和5）。
鉴于HDL-P功能和全身炎症之间复杂的生物学相互作用，我们还评估了GlycA(一种公认的全身炎症蛋白糖化血红蛋白生物标志物)和HDL-P测量之间的关系。我们发现GlycA和中HDL-P(ρ=0.07；p0.)、小HDL-P(ρ=-0.05；p0.)、平均HDL-Sz(ρ=0.03；p0.02)之间的相关性较弱，但有统计学意义。在GlycA和总HDL-P或高HDL-P之间没有观察到显著的相关性。当在协方差分析和事件时间分析中对GlycA进行增量调整时，结果也是相似的(在线表6)。
讨论在这项研究中，我们使用NMR波谱对HFrEF、HFpEF和无HF患者的大的、表型良好的队列中HDL-P及其亚组分的循环浓度进行了量化。我们观察到与非HF患者相比，HF患者的总HDL-P、平均HDL-Sz以及小HDL-P亚组分和大HDL-P亚组分均显著紊乱。值得注意的是，HFrEF的这些紊乱比HFpEF更严重，并且与两组不良事件发生的时间密切相关。据我们所知，这是第一项比较HFpEF和HFrEF中HDL-P及其亚组分的研究，也是检验这些脂蛋白与临床HF死亡率或MACE之间关系的最大规模的研究。总之，我们的研究结果表明，HDL-P及其亚组分是动态HF人群残余风险的重要标志。此外，这些数据突出了HFrEF和HFpEF在HDL-P代谢方面的显著差异。到目前为止，只有1项其他研究检查了临床HF人群中的HDL-P及其亚组分。Potocnjak等人确定了总HDL-P和小HDL-P与急性HF住院患者3个月生存率的负相关关系。与这些发现相一致，我们发现总HDL-P和小HDL-P与不良临床结果有很强的负相关。值得注意的是，我们的研究描述了一个包括流动HF患者在内的HF人群，其规模超过10倍，并发现了不仅与全因死亡率有关，而且与全因死亡率或MACE的综合结果有关。此外，我们在HFpEF和HFrEF中观察到类似的联系。因此，我们的研究支持总HDL-P和小HDL-P作为真实世界HF人群风险分层的有希望的生物标志物，无论是住院还是门诊，LVEF保留还是降低。此外，这些数据可能支持新疗法的潜在临床效用，即在HF人群中改变HDL-P亚组分或HDL-Sz，而不考虑LVEF(17)。
关于HDL-C的预后效用，我们的发现与Potocnjak等人的有些不一致(32)。他们没有观察到HDL-C与死亡率有统计学意义的联系，而我们发现HDL-C与HFrEF中全因死亡率和全因死亡率或MACE呈负相关，但在HFpEF中没有。值得注意的是，他们的优势比的点估计值(0.69)与我们的HFrEF队列(0.72)相似，但由于样本量较小，其置信区间较小。有趣的是，梅赫拉等人(33)发现晚期HFrEF患者的HDL-C与死亡率呈强负相关。还需要额外的调查来评估HDL-C作为HFrEF风险标记的效用。重要的是，在我们的研究中，在HFrEF和HFpEF中，总HDL-P和小HDL-P与不良结局的强烈负相关与HDL-C无关。在使用不同LVEF阈值、有无舒张功能障碍和LVEDP阈值的敏感性分析中，总HDL-P和小HDL-P与不良结局的反向关联是一致的。事实上，无论HFpEF是以LVEF≥45%还是50%来定义，以及是否将舒张功能不全或LVEDP升高作为额外的纳入标准，我们的结果都具有可比性。同样，HFrEF是以LVEF＜45%还是35%来定义，对我们的结果影响不大。总之，这些敏感性分析的结果表明，无论评估时的LVEF、舒张功能或代偿程度如何，这些HDL-P参数都是HF人群残余风险的可靠和广泛适用的生物标志物。我们的发现对各种已知影响HDL-P组成和功能的代谢和炎症标志物的多变量调整也很有力；对GlycA(一种得到充分验证的全身炎症标志物)以及糖尿病和BMI的调整没有变化。糖尿病与BMI、载脂蛋白B1(ApoB1)和甘油三酯降低心血管疾病人群中HDL亚组分的相关性。尽管我们的非HF队列中也没有这种衰减，但有必要进一步研究，以了解HF患者与其他心血管疾病人群相比，HDL-P亚组分与炎症和代谢功能障碍的不同相互作用。
小HDL-P与死亡率和MACE负相关的潜在机制还不完全清楚。新出现的证据表明，与大的HDL-P相比，小的HDL-P具有更大的反向胆固醇转运、抗炎、抗氧化和内皮细胞保护能力(中央插图)(2，9，10)。小HDL-P的胆固醇反向转运能力可能归因于其特征性的高表面脂质流动性和低脂质含量，通过ABCA1和LCAT活化促进更大的胆固醇流出(36)。体外研究通过增加从低密度脂蛋白(LDL)中去除氧化脂质和水解短链氧化磷脂的能力，支持小HDL-P更大的抗氧化能力(37，38)。由于ABCA1介导的促炎细胞因子和粘附分子表达的抑制，以及中性粒细胞的因子H调节，小HDL-P的抗炎能力相对于大HDL-P似乎得到了增强(39，40)。小HDL-P增强的内皮细胞保护能力可能归因于鞘氨醇-1磷酸和ApoA-1，与大HDL-P相比，这两种物质在脂蛋白群体中富集(17，37)。最后，通过鞘氨醇-1磷酸依赖的内皮型一氧化氮合酶的激活，小HDL-P富含鞘氨醇-1磷酸可能提供增加的血管舒张能力(41)。通过促进内皮细胞功能、血管舒张、并可能减少全身炎症，对衰竭的心脏和全身血管系统起作用。
HFrEF、HFpEF和no-HF组之间HDL-P亚组分不同的机制同样复杂。从历史上看，循环HDL-P的组成和大小被认为受到各种代谢、炎症和脂蛋白特异性的影响。重要的是，尽管对代谢和炎症协变量(糖尿病、体重指数、估计的肾小球滤过率和GlycA)进行了调整，但本研究中观察到的HDL-P亚组分紊乱模式(HFrEF比HFpEF具有更严重的HDL-P紊乱)仍然存在。Potocnjak等人(32)确定了总HDL-P和小HDL-P与血清白蛋白之间的正相关关系，这可能意味着在这些HDL-P紊乱中肝脏合成功能差和/或营养不良。需要更多的研究来了解不同程度的肝脏和血液动力学功能障碍如何改变循环HDL-P曲线。
结论与冠心病和一级预防人群中不断增长的关于HDL-P亚组分的知识基础形成对比的是，临床HF中HDL-P亚组分的特征数据很少。在迄今为止对HF中HDL-P亚组分进行的最大规模的研究中，我们发现了血浆中HDL-P及其亚组分浓度的共同紊乱，HFrEF比HFpEF更严重。与以前的研究一致，我们观察到总HDL-P和小HDL-P与HFrEF和HFpEF的不良结局呈强烈的负相关。这些相关性对14个心血管危险因素的多变量调整是强有力的，包括冠状动脉造影表型、肾小球滤过率、糖尿病、LDL-P、HDL-C和GlycA-炎症的整体标记物。总的来说，我们的发现支持总HDL-P和小HDL-P是HFrEF和HFpEF残余风险的重要标志。需要进一步的研究来阐明所观察到的与病理生理学相关的机制以及更好理解HDL-P在HF病理生理学中的作用。
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