中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：谭嘉蓉，胡成平
作者单位：医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第4期综述栏目DOI：10./j.nk040116引用本文：谭嘉蓉，胡成平.免疫检查点抑制剂相关致命性不良反应及管理策略[J].中国实用内科杂志,,40(4):-.
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）是针对程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmedcelldeathproteinligand1，PD-L1）和细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4）的单克隆抗体，主要通过阻断上述免疫检查点通路的抑制性免疫调节作用从而增强人体的抗肿瘤免疫反应。由于肿瘤细胞和正常细胞存在类似的抗原，免疫系统活化后在杀伤肿瘤的同时也会攻击人体正常组织，从而引起全身各系统的免疫相关不良反应。免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）可累及全身所有脏器，大部分经早期皮质醇治疗后可改善，但仍有少数严重的irAEs最终导致死亡。研究人员通过搜索全球药物不良反应数据库（Vigilyze-Vigibase）［1］，从万例病例报告中筛选出例ICIs相关病例，其中有例发生了致命性的irAEs，不同靶点药物引起的致命性irAEs的分布存在差异，但总体来说ICIs相关心肌炎、肺炎、肝炎、结肠炎、神经*性是主要的致死性副反应，目前临床上对它们认识不足，处理经验欠缺，有待进一步探索。
1 免疫相关心肌炎
1.1 流行病学 免疫相关心肌炎发病罕见，但它在全身各系统irAEs中死亡率最高，达39.7%［1］。目前报道的发病率存在差异，但大多在0.06%~1.14%之间，发生时间多在首次给药后30d左右［2-3］。PD-1/PD-L1抑制剂较CTLA-4抑制剂更易导致心肌炎，而两者联合时所致心肌炎发生率和死亡率较单药均增加［1，3］。有糖尿病、心血管基础疾病者为潜在高危人群，此外当出现ICIs相关骨骼肌和（或）神经病变时需格外警惕是否同时合并心肌炎［1］。
1.2 临床特征 ICIs相关心肌炎症状广泛，从疲劳、心悸、胸闷、气促到心脏骤停、心源性休克等均可出现。实验室检查可见肌钙蛋白、心肌酶、N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高。心电图异常包括ST-T改变、房室传导阻滞、各类房性/室性心律失常等［2-3］。超声心动图可见左室射血分数（LVEF）下降，室壁运动异常，心腔大多无明显扩大，然而射血分数正常也不能排除诊断，这是因为有研究观察到51%的ICIs相关心肌炎LVEF正常，其中甚至有38%发生过主要心脏不良事件［2］。心脏MRI主要表现为心肌充血水肿呈现出的T2高信号，早期或晚期钆强化。心内膜活检可见心肌细胞变性坏死，大量CD4+、CD8+T细胞浸润，部分伴有CD68+巨噬细胞浸润［2-3］。
1.3 诊断和鉴别诊断 心肌炎死亡率高，早期识别尤为重要，一旦出现可疑症状需尽快完善心电图、心肌酶、肌钙蛋白、NT-proBNP、超声心动图等无创检查并同基线对比。由于症状的非特异性，诊断常需同肺炎、肺栓塞、病*性心肌炎、急性冠脉综合征等相鉴别，因此胸部影像学、炎症指标（白细胞计数、红细胞沉降率、C-反应蛋白）、病*滴度检测、冠脉造影等检查有助于病因鉴别。为进一步明确诊断应尽早完善心脏MRI，当出现明显血流动力学异常、初始治疗无效或诊断困难时在给予充分心脏支持治疗的同时有条件者可实施心内膜活检［4-7］。
1.4 治疗和预后 目前国内外专家参照通用不良事件评价标准（