近几年来免疫疗法已成为癌症治疗领域的焦点。对于不适合靶向治疗的癌症患者，免疫治疗是非常重要的治疗阶段，可以让部分患者实现长期生存。与直接针对癌症细胞的传统治疗手段不同，癌症免疫疗法是利用人身自身免疫系统来消灭癌症细胞。为此，特邀上海市医院肿瘤科李子明教授和上海市医院放疗科张琴教授共同为我们介绍肺癌领域免疫治疗。
专家简介
李子明教授
副主任医师，博士生导师
上海市医院，肿瘤科，行*副主任
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（.8-.9）获得：上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助。承担国家自然科学基金青年项目等多项课题。
中华医学会肿瘤学会青年青年委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会委员、内科学组秘书
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胸部肿瘤专业学组委员
张琴教授
上海医院放疗科副主任医师，硕士生导师，上海市浦江人才，复旦大学肿瘤学博士，斯坦福大学访问学者，北海道大学国际连携质子放疗中心助理教授，主持或参与多项国家及省部级课题。
上海交通大学医学院硕士生导师
上海市科委技术专家库成员
上海市抗癌协会放疗青委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会肺癌学组委员
中国抗癌协会放疗专委会肺癌学组委员
上海抗癌协会分子靶向与免疫治疗专委会委员
上海市医师协会放疗分会委员
问题一
什么是免疫治疗？免疫治疗是如何起作用的？
李子明教授：肺癌治疗主要分为全身治疗和局部治疗。全身治疗顾名思义是药物治疗，而免疫治疗属于全身治疗的一种，目前肺癌免疫治疗最成熟的方案为PD-1和PD-L1。机体具有正常免疫系统，但肿瘤患者的免疫系统却往往无法监测到肿瘤组织，因此无法进一步杀伤肿瘤细胞。而免疫治疗通过药物促进机体免疫系统重新识别，并调动免疫系统杀伤肿瘤细胞。此时免疫系统宛如以色列和巴基斯坦边境的“哨卡点”，用于鉴别敌兵的出现，而免疫治疗的作用则是帮助机体夺回被肿瘤“侵袭”的哨卡点，重新激活免疫功能，从而发现肿瘤组织进而发挥杀伤作用。
张琴教授：肿瘤免疫治疗需追溯至恶性肿瘤和癌症的起源，癌的诞生基于正常机体组织的恶变，由于生长不受限制从而影响患者的健康甚至生命。免疫系统是指正常人的机体对外来入侵物质具有杀伤作用，宛如监控和警察的作用。细菌、病*入侵机体时，身体的免疫监控系统可发现外来物质并发出警报，免疫监控系统则激发咳嗽、发热等症状，向机体发出警告。免疫系统利用免疫抵抗能力，将外来有害物质杀灭或起到警告作用，促使患者前去就诊，以及使用药物治疗。为什么大多数恶性肿瘤不能被及时发现？这是由于其本身来源于机体正常组织，使其能够逃脱正常组织的监控系统并伪装成“好人”，使监控系统不能发现。免疫治疗正是针对披上PD-1、PD-L1“保护层”的肿瘤细胞，虽然机体免疫系统不能够识别，但免疫治疗药物能够去除该“保护层”，使机体免疫系统恢复正常杀伤肿瘤的能力。
问题二
现阶段肺癌有哪些免疫药物？应当如何做选择？
张琴教授：目前，临床上最常用的免疫药物是免疫检查点抑制剂，主要分为CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体几大类。例如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等都属于免疫治疗药物，对于免疫药物的选择，首先依据免疫组化和生物标志物的检测结果进行推荐，临床上最常用的是根据PD-L1表达状态。其次，根据不同肿瘤类型进行相应推荐，肺癌最常用的为CTLA-4、PD-1和PD-L1，例如帕博利珠单抗相关研究结果显示，肺鳞癌、非鳞癌患者，不论PD-L1表达情况，均推荐免疫单药以及免疫+化疗方案，该方案在临床上取得了卓越的疗效，显著延长了晚期肺癌患者的生存期。
如今国产免疫药物繁多，但进口和国产免疫药物仍缺乏头对头研究进行比较，但当前免疫治疗临床试验不论是在鳞癌，还是非鳞癌都显示出卓越的疗效性数据。药物疗效的评判标准是依据药物带来的生存获益，例如帕博利珠单抗相关研究起步较早，收集到的临床试验数据更丰富，最终取得的5年生存情况同样较好。因此，在实际临床选择药物时，我们会推荐临床证据更多、研究证据等级更高的药物。
李子明教授：目前在肺癌治疗中使用最多的是PD-1和PD-L1抑制剂。两者的区别在于药物作用的位置不同，PD-1抑制剂作用在T细胞表面，PD-L1抑制剂主要作用在肿瘤细胞表面。目前肺癌治疗领域，两个药物均取得一定疗效，目前PD-1抑制剂使用更广泛一些，而PD-L1抑制剂和其他药物联合使用更多。目前使用PD-1或者PD-L1抑制剂主要根据患者的病理类型和PD-L1的表达情况进行相应的单药或者联合治疗的选择。PD-L1主要和抗血管药物联合使用，目前有国产的进口的产品，主要根据相关适应症选择不同的治疗方案。
问题三
肺癌免疫联合化疗主要起哪些作用？如何判断药物是否起效？
张琴教授：化疗是非常经典的全身治疗手段，尤其是在晚期肺癌中，既往化疗药物的应用不断精进，尤其是以铂为基础的两药联合化疗方案，在既往临床研究中给晚期患者带来生存获益，但总获益率并不理想，5年生存率也较低。
免疫药物进入临床后，我们发现PD-L1高表达患者的获益更显著，但在低表达或者不表达的患者中，是否也可能为部分患者带来免疫治疗的获益？临床试验给我们解答了这一问题，化疗联合免疫治疗能给这部分患者带来获益，主要是基于以下几点考虑：第一，化疗是细胞*药物，能够杀灭肿瘤。第二，化疗能够引起肿瘤免疫源性死亡，从而激活免疫系统，诱导T淋巴细胞杀灭肿瘤细胞。所以，化疗除了能够杀灭恶性肿瘤细胞外，还能激活机体免疫系统起到免疫增效作用，因此化疗+免疫治疗能够起到“1+12”的疗效。此外，目前临床判断药物是否起效，主要通过影像学诊断，如CT或B超测量肿瘤大小进行判断。依据国际通用标准，观察肿瘤退缩的大小比例，判断患者为完全缓解、部分缓解，还是病情稳定或进展。
李子明教授：我们希望化疗能够将肿瘤细胞杀伤，更好的暴露肿瘤抗原，使免疫系统更好的发挥疗效，在临床实践当中也更倾向于使用化疗+免疫治疗方案。此外，对于疗效评价方面，主要根据患者的影像学检查，如CT、核磁共振等评判药物是否起效。
问题四
接受免疫治疗后，一般生存期有多长？
李子明教授：截止年4月，探索帕博利珠单抗后线治疗晚期NSCLC患者疗效及安全性的KEYNOTE-研究结果显示，接受35周期治疗后的患者，3年生成率为83%，这意味着如果患者能够完成2年治疗周期，获得长期生存的概率更高。在PD-L1高表达（≥50%）患者中，帕博利珠单抗治疗的5年生成率达到25%，为化疗组生存率的3倍。这些研究再次告诉我们，帕博利珠单抗为晚期肺小细胞肺癌的治疗带来巨大成功。
张琴教授：尽管研究结果显示肺癌免疫治疗使患者的3年生存率、5年生存率和中位OS得到了显著提高，甚至部分患者取得长期获益的机会，但是肺癌中最常用的PD-1和PD-L1抑制剂的有效率仅有20%，极少数患者获得“拖尾效应”。
到底哪部分患者才能够取得真正的获益，目前临床上也没有更好的解答，但目前研究显示PD-L1高表达的患者获益更好，PD-L1低表达患者通过免疫联合治疗也能够取得较好的生存获益。目前临床证据最多的帕博利珠单抗相关研究证实，PD-L1高表达患者的5年生存率已经达到25%以上，超过化疗时代所有药物的总体生存数据报道。同时，3年总体生存率也达到25%以上。可见，免疫治疗为晚期肺癌患者带来了卓越的生存获益。
问题五
免疫治疗有哪些副作用？出现副作用如何处理？
张琴教授：免疫治疗的副作用和其作用原理有关。肿瘤逃脱免疫治疗与肿瘤的伪装有关，进一步研究发现，不但肿瘤可表达PD-1和PD-L1抗体，正常组织，如皮肤、肺、心肌等也会表达相应的靶点蛋白，这些蛋白导致肿瘤细胞伪装并逃脱免疫治疗，从而带来不良反应。尽管有的不良反应发生率较低，可一旦出现便非常严重，甚至危及患者生命，比如免疫相关性心肌炎、免疫相关性肺炎等。免疫性心肌炎可能诱发急性心衰、急性心肌炎，此时病情会出现爆发性进展，如果不及时救治可能出现生命危险。临床上最常见的免疫相关不良反应是皮疹，患者可出现四肢或者躯体上不同程度的皮肤粘膜损伤。肺部最让人担心的是免疫性肺炎，一旦出现分级较高的肺炎，则可能严重危及患者的呼吸、心率甚至患者生命。
但总体而言，免疫不良反应发生概率较低，出现时可根据患者不良反应级别进行治疗，1-2级患者经过积极的处理，可继续使用免疫治疗。而且既往研究报道，即使发生比较严重的免疫不良反应，重启免疫治疗后，仍有部分患者能从中获益。3级及以上不良反应需要慎重考虑，甚至需要多学科诊疗讨论能否继续使用免疫治疗。另外，免疫治疗可能对整体免疫系统造成影响，因此接受治疗期间需密切监测患者免疫相关指标，如甲状腺功能、垂体功能等激素变化，提早进行预防。
李子明教授：同任何一个抗肿瘤药物一样，免疫治疗也具有*性反应，并且可能发生在人体各个系统。目前已有报道数据显示，发生率较高的为内分泌腺体*性、皮肤*性、肺、肝脏以及肠道*性。对于*性处理最关键的一点是早发现、早治疗，同时结合患者症状、实验室检查等，排除其他因素后，根据分级给予相应治疗措施，当前最有效的治疗手段是激素治疗，但需按照病情给予相应疗法。对于患者和家属来说，患者的主诉尤为重要，有没有出现相关不适症状，同时和以往肿瘤导致的不适症状进行鉴别，定期复查和随访，有助于及早发现相关的*性反应。
问题六
免疫治疗是否会产生耐药性？如果出现耐药，后续有哪些治疗方法？
李子明教授：如同任何一种抗肿瘤药物，免疫治疗也会产生耐药性，免疫治疗耐药的原因目前仍缺乏详尽的了解。而在临床实践当中，对于免疫治疗可以采用联合治疗模式进行相关治疗，例如免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物或不同免疫治疗联合使用，最终达到纠正耐药性的目的。
张琴教授：在临床研究中可见，PD-L1高表达人群对免疫治疗反应较好。而免疫耐药是影响患者生存的“绊脚石”和“拦路虎”，虽然免疫耐药的机制尚不清晰，但临床常采用免疫联合治疗策略逆转耐药性的出现，除了免疫联合药物治疗，免疫联合局部放疗也能够起到和化疗相同的免疫原性损伤，激活机体的免疫系统。
问题七
现有免疫药物无法控制肿瘤生长，尝试其他品牌的免疫药物是否会有好转？
李子明教授：PD-1的使用必须遵循规范，严格地按照国家批准的适应证用药。目前国内有多个PD-1/PD-L1产品获批，但各自适应证不相同，免疫相关不良反应也不同，因此必须按照国内获批的适应证用药。当然我们推荐晚期患者一线治疗时，使用国家批准适应证的药物，早治疗，早获益。
张琴教授：临床需依据国家批准的适应证为患者制定免疫治疗方案，免疫治疗相关适应证是通过药物上市前，无数晚期肺癌临床患者的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期大规模临床试验，得出的药物有效性依据进行制定。对于已经使用过一款PD-1/PD-L1能否更换其他厂商的PD-1/PD-L1，其实目前临床上没有准确的答案。而实际治疗当中，药物耐药后可以更换为不同作用机制的药物，或采用不同联合治疗策略进行治疗，这些方案的调整都是希望通过不同策略激活机体免疫系统，使免疫系统能够杀灭那些逃避T细胞杀伤的“伪装”肿瘤细胞，最终达到控制肿瘤的目的。但这仍需要真实世界研究，甚至不同免疫治疗药物的相关临床研究提供更好的答复。
寄语
在没有基因突变的晚期肺癌靶向治疗时代，建议临床医生尽早使用免疫一线治疗，因为首次选择的治疗方案，对患者后期生存的影响巨大。此外，建议患者在就诊时提高依从性，合理采纳医生的专业性意见，选择合适自己的免疫药物，尽量完善检查，进一步明确更适合免疫单药还是免疫联合治疗方案。最后，希望各位肺癌患者能够得取得长生存，并尽早治愈。
责任编辑
猫爷
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