心肌炎

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TUhjnbcbe - 2021/6/13 8:13:00

1.摘要

成人社区获得性重症呼吸系统疾病有17-53%是由病*感染引起的(respiratoryviralinfections,RVIs)。随着分子生物学技术的发展,这些病原体越来越多的被发现、认识。同时,一些动物源性的冠状病*比如SARS、MERS和-nCOV病*也被区分、鉴别出来。如果病*感染引起严重低氧血症,那么就需要收入到ICU进行治疗。奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂,是治疗流感最常用的药物。目前针对其他严重的呼吸道病*感染,没有特效药物。有一些辅助的治疗药物,比如大环内酯类药物、糖皮质激素、环氧酶-2抑制剂、西罗莫司(免疫抑制剂)、他汀类药物、免疫血浆和VitC,但是这些治疗方法在现有的状态下无法形成推荐。对于严重的呼吸道病*感染来说,最主要的治疗方法还是支持治疗。严重的RVIs可以引起低氧血症,需要无创通气,但对于这类患者来说,无创通气很容易就会发展成气管插管、有创通气。目前对于这类病人的救治,仍需要进一步研究。

2.介绍

得益于分子生物技术的发展,目前发现,呼吸系统危重疾病患者中越来越多的是由病*感染引起的,比例可以高达53%。常见的致病病*包括:流感A型病*和流感B型病*、微小核糖核酸病*(鼻病*、肠病*)、人类冠状病*、呼吸道合胞病*、人类MPV病*、副流感病*、腺病*。新发现的病*包括动物来源的冠状病*,比如SARS病*、MERS病*(中东呼吸综合征病*)和nCov病*(新型冠状病*)。

有时候难以确认呼吸系统症状是否由病*引起,这是因为:(1)即便是鉴别出来病原菌,但患者可能是无症状的或者轻症的;(2)即便是有感染,患者的上呼吸道标本也可能无法鉴别出病*性病原学;(3)患者可能合并有细菌感染、真菌感染,导致诊断更加困难。但是可以明确的是,大部分病*本身就可以引起严重的病变,尤其是对于高龄患者、基础疾病较多的患者来说。对于健康青年,有时候也会出现严重病变。病*感染容易出现继发的其他病原体的感染。

表格:各种呼吸道病原学

病*

流行病学

传播途径

常见的呼吸道病*

流感A型病*(甲流)

流感B型病*(乙流)

只有流感病*A型引起过大流行;

季节性流行;

容易引起肺外并发症:心肌损伤、心肌炎、横纹肌溶解、肾衰竭、脑病。

飞沫传播

微小核糖核酸病*(鼻病*、肠病*)

严重呼吸道感染常见

飞沫传播

人类冠状病*

高龄患者、基础疾病较多的患者容易出现重症病例

接触传播

呼吸道合胞病*

接触传播

人类MPV病*

接触传播

副流感病*

接触传播

腺病*

飞沫传播

接触传播

不常见的呼吸道病*

禽流感病*(H5N1、H7N9)

东南亚、东亚多发;

有活禽或活禽市场暴露史

空气传播

接触传播

中东冠状病*(MERS)

阿拉伯半岛多发

有单峰骆驼接触史

医院救治可以传给医务人员

空气传播

接触传播

SARS冠状病*

年后无病历报道

空气传播

飞沫传播

冠状病*

新发病*,目前多个国家有病历

空气传播

接触传播

飞沫传播

麻疹病*

有典型皮疹

免疫抑制患者可出现严重巨细胞肺炎而不伴有皮疹

空气传播

汉坦病*

接触内齿类动物排泄物,尤其是打扫房间的时候

见左侧

水痘-带状病*

有典型皮疹

空气传播

接触传播

3.抗病*治疗

目前没有明确的有效的抗病*药物,有一些参考药物,罗列如下。

机制

病*

方式

应用

金刚烷胺

M2阻断剂

A型流感

口服

无推荐

金刚乙胺

M2阻断剂

A型流感

口服

无推荐

奥司他韦

神经氨酸酶抑制剂

A型流感

B型流感

口服

肾功能损伤需要调整剂量;

轻中度肝功能损伤无需调整剂量;

扎那米韦

神经氨酸酶抑制剂

A型流感

B型流感

静脉用药

雾化

静脉使用和奥司他韦效果类似;

欧洲医学会批准使用;

帕拉米韦

神经氨酸酶抑制剂

A型流感

B型流感

静脉

效果和奥司他韦类似

美国FDA和欧洲EMA批准使用

拉里米韦

神经氨酸酶抑制剂

A型流感

B型流感

吸入

长效

仅仅日本批准

法匹拉韦

聚合酶抑制剂

A型流感

B型流感

其他RNA病*

口服

研究中

仅仅日本使用

巴洛沙韦

聚合酶抑制剂

A型流感

B型流感

口服

研究中

美国、日本等国家批准使用

硝唑尼特

不明

流感和RVIs

口服

无推荐

病*唑

利巴韦林

广谱

机制尚不明确

呼吸道合胞病*;

疱疹病*

流感病*

吸入

口服

静脉

雾化效果不明确;

不建议和干扰素一起使用;

存在致畸性;

雾化的时候容易引起空气内污染,影响医务人员

西多福韦

DNA聚合酶抑制剂

腺病*

静脉

使用较少

阿昔洛韦

DNA聚合酶抑制剂

VZV(水痘-带着疱疹);

HSV(单纯疱疹)

静脉

口服

VZV(水痘-带状疱疹病*)时候静脉使用

3.1神经氨酸酶抑制剂

在所有的神经氨酸酶抑制剂(NAIs)中,奥司他韦应用最广。

一项关于HIN1感染的临床meta分析显示,采用NAI进行治疗(几乎都是奥司他韦)能够降低死亡率,而且治疗越早效果越好。如果在症状出现2天内进行治疗,病死率会进一步下降。另一项观察性研究表明,H5NI的流行性感冒在呼吸衰竭之前采用奥司他韦治疗,也能够降低死亡率。总结来讲,采用奥司他韦治疗甲流(infuenzaA),越早越好。目前,IDSA指南建议,对于所有的流感患者,无论疾病严重程度,均使用奥司他韦进行治疗。

加大奥司他韦的剂量并不能改善流行性感冒患者的预后。一项研究表明,双倍剂量的奥司他韦并不能改善流感患者病*学和临床终点事件。目前IDSA并不建议在治疗季节性流感的时候,加大奥司他韦的剂量。

奥司他韦的治疗周期一般是5天,但对于重症病人比如合并了ARDS、免疫功能缺陷、重症肺炎的,治疗周期可以延长到10天。目前已经明确,对于HIN1感染来说,重症患者下呼吸道病*清理较慢,治疗周期可以适当延长。

需要担心的是,有一些患者身上,奥司他韦效果很差,有耐药的表现,这部分患者病*存在时间较长、死亡率较高。

对于机械通气患者,可以使用扎那米韦雾化,但商业复方制剂因为含有乳糖,会堵塞气道。帕拉米韦是FDA批准的唯一一个静脉抗流感药物。静脉的扎那米韦已经被欧洲批准使用。这些药物和奥司他韦效果类似。目前只有一个研究表明,大剂量静脉使用扎那米韦能够改善ICU流感患者的预后。对于奥司他韦耐药的一些流感来说,扎那米韦也有效果;因此,当流感病*对其他药物耐药的时候,或病情较为严重的时候,可以使用扎那米韦进行治疗。

3.2巴洛沙韦(Baloxavir)

一项III期临床实验表明,相对于安慰剂来说,巴洛沙韦能够很好的控制流感的症状。相对于奥司他韦来说,巴洛沙韦能够减少病*复制。对于目前药物耐药的病*,可以使用巴洛沙韦进行治疗。但是,单独采用巴洛沙韦进行治疗的时候,很容易出现耐药情况,使得治疗敏感性降低。目前巴洛沙韦的药代动力学等参数还在研究之中,仍需要进一步的实验来确认巴洛沙韦的最佳剂量。目前巴洛沙韦被美国、日被以及其他十个国家批准使用。

4.额外的药物

有一些药物能够调节机体免疫反应,因而可以用来治疗病*性感染。这些药物包括:大环内酯类药物、糖皮质激素、COX-2抑制剂、西罗莫司(免疫抑制剂)、他汀类药物、大剂量的VitC。目前这些药物不能作为治疗的选择,除非临床上出现了相应的指征。

4.1大环内酯类药物

大环内酯类药物具有潜在的抗炎作用和抗病*作用。已经有研究来探索其用来治疗呼吸系统病*感染的效果,但结果参差不齐。一项RCT研究表明,联合使用克拉霉素、萘普生、奥司他韦能够降低死亡率,缩短住院时间。另外一项多中心观察性研究表明,大环内酯类药物能够提高甲流患者的生存率。对于中东呼吸综合征患者来说,大环内酯类并不能够降低90天病死率、不能加快病*的清除。目前还有一些相关的研究正在进行中。

4.2糖皮质激素

关于呼吸系统病*感染糖皮质激素使用情况的研究基本上是观察性的。有一些实验表明,糖皮质激素的应用和死亡率、细菌感染、真菌感染、抗病*药物耐药等相关。一个纳入患者的研究表明,糖皮质激素不能增加病死率。

IDSA不建议流行性感冒的时候使用糖皮质激素,除非临床上出现其他适应症。对于呼吸道合胞病*感染,糖皮质激素治疗不能改变病*负荷、病*清除情况、细胞因子数量、淋巴细胞数量等。对于SARS患者来说,早期使用糖皮质激素增加了病*负荷。对于MERS患者来说,糖皮质激素并不能改善90天的病死率,但能够延缓病*的清除。

4.3环氧酶2抑制剂(COX-2抑制剂)

严重流感的时候,环氧酶2抑制剂能够调节促炎反应。有研究表明,塞来昔布联合奥司他韦能够降低死亡率、改善细胞因子水平,但不能降低病*数量。研究表明,塞来昔布的使用是安全的,没有发现并发症增加。

4.4西罗莫司

西罗莫司联合奥司他韦治疗严重流感的效果不肯定,动物实验结果各异。西罗莫司能够抑制免疫反应。一个小的RCT研究发现,对于重症呼吸系统病*感染、接受机械通气的甲流患者来说,西罗莫司能够改善氧合、降低MODS发生率、加速病*清除、缩短机械通气时间。还有一些相关研究仍在进行中。

4.5他汀类药物

他汀类药物具有潜在的抗炎作用,因此有人建议作为流感的附加治疗。但是大量的临床试验并没能够证实他汀类药物能够改善临床结局。ARDS的患者可以被分为高炎症反应组和低炎症反应组,对于高炎症反应组的ARDS患者来说,辛伐他汀能够提高临床预后。但是对于严重呼吸系统病*感染来说,仍需要进一步的实验来证实他汀类药物能否改善预后。

4.6免疫疗法

免疫疗法治疗流感的研究结果不一。一项小型的RCT研究表明,使用富含特异性病*抗体的免疫球蛋白能够降低患者的病*负荷、降低死亡率。但FLU-IVIGRCT研究没能够发现免疫球蛋白治疗流感能够改善整体预后。一项抗病*血浆治疗流感的研究因为前期结果没有益处而被终止。

以上研究表明,多克隆抗体疗法治疗结节性流感效果不显著。

4.7维生素C

CITRIS-ALI试验表明,96小时适应VitC治疗脓*症和ARDS不能改善器官功能评分、不改变炎症因子水平、不改变血管损伤情况。但是,最终的死亡率却有所降低。目前仍缺少VitC治疗呼吸系统病*感染的证据。

5.抗生素疗法

病*感染患者容易出现混合感染。流感性肺炎患者合并金*色葡萄球菌感染很常见,而且这种混合感染很致命。ATS/IDSA指南建议,对于社区获得性肺炎患者来说,即便是流感监测阳性,也要进行抗细菌治疗。指南罗列出了何时进行抗MRSA治疗,何时抗铜绿假单胞菌治疗,而且建议针对性降阶梯治疗。临床医生同时应当注意盯防侵袭性真菌感染,尤其是高危患者。需要知道的是,流感患者合并曲霉感染中,有30%发病之前是健康的。

6.支持治疗

严重的呼吸系统病*感染的患者可以出现肺炎、ARDS、心功能不全、慢性肺部疾病急性加重,从而出现急性低氧血症、呼吸衰竭;需要知道的是,这一部分患者很少出现高碳酸血症。有很多的ARDS是由病*感染所致的。ARDS和RVIs所致的肺炎病理生理上具有相似性。因此,目前关于ARDS的治疗方法可以用于RVIs,但有时候需要调整。

6.1无创通气

无创通气治疗RVIs数据有限。COPD急性发作、心源性肺水肿患者合并RVIs可以使用无创通气,这时候无创通气能够减少气管插管的概率、降低有创通气的并发症。

但是无创通气应用于那些合并低氧血症的重症RVI效果并不明确。观察性研究表明,对于重症H1N1患者来说,有研究表明,无创通气失败率可达85%。一项多中心研究表明,对于重症流感患者来说,如果出现低氧血症,采用无创治疗的这部分患者,56.8%的需要改用气管插管、有创通气。SOFA≥5的患者无创失败概率更高。而且,无创失败的患者ICU住院时间更长。

有研究表明,无创通气对于SARS有效,但这种通气方法容易引起医务人员的感染。对于MERS来说,无创通气患者改成有创通气的比例高达92.4%。

基于目前的证据,对于重症RVI来说,无创通气仅仅适用于特定患者,而且是早期阶段、轻度低氧血症的患者。对于休克、多脏衰的患者来说,无创通气可能能够延缓有创通气的时间,但却无法避免这类患者最终接受气管插管、有创通气。

6.2高流量鼻导管吸氧

对于急性低氧患者来说,可以使用高流量氧疗来避免气管插管。一项研究证明,常规氧疗、高流量氧疗、无创通气三者对比,最终接受气管插管的患者数目上不具有统计学差异,但90天死亡率中,高流量氧疗更有优势。甲流引起的重症RVI患者中,高流量氧疗能够避免45%的气管插管。但需要明确的是,几乎所有的休克患者、更加严重的患者最终都接受了插管。

6.3气管插管有创通气

由重症RVI引起的ARDS患者,如果气管插管,需要进行保护性肺通气策略,也就是需要进行小潮气量(6ml/kg)、平台压<30-35cmH20。一项纳入患者的meta分析发现,稍高的PEEP能够改善ARDS患者的生存率。临床操作中需要去滴定最佳PEEP来保证最佳氧合,这对于大部分患者是合适的。

6.4高频震荡通气

高频震荡通气潮气量小、气道压相对高。对于重症甲流患者(H1N1),高频震荡通气是一种挽救性治疗措施。有两个随机对照研究表明,对于中重度ARDS来说,高频震荡通气并不改善预后。一个meta分析发现,高频震荡通气的疗效取决于患者低氧血症的严重性,对于中重度患者来说,高频震荡通气是有害的。综上所述,高频振荡通气只是可以作为一种挽救性治疗措施。

6.5俯卧位

多中心RCT试验表明,早期俯卧位治疗(每次至少16小时)能够降低重度ARDS的病死率(氧合指数<mmHg,吸入氧浓度≥60%,PEEP≥5cmH2O,潮气量6ml/kg)。禽流感患者(H7N9)俯卧位通气能够改善氧合,减少二氧化碳潴留。

6.6肌松药

一项研究证明,对于重度ARDS患者来说,早期使用肌松药能够提高90天病死率,缩短呼吸机使用时间,而不增加肌无力情况。但最近的一个大型研究表明,对于中重度ARDS来说,相比于轻镇静来说,持续输注阿曲库铵并不能降低90天病死率。

6.7体外膜氧合技术(ECMO)

最新的RCT实验表明,对于重度的ARDS患者来说,体外膜氧合技术并不能降低60天病死率。另外一个观察性研究表明,甲流(H1N1)引起的ARDS患者如果在一个ECMO中心接受治疗,那么病死率会下降。对于MERS患者来说,ECMO也能够提高生存率。如果患者的器官功能衰竭较少、发病期基础病较少,ECMO能够改善预后。对于其他氧合方法无效的患者且潜在优势大于劣势的患者,可以使用ECMO进行治疗。

7.心脏功能管理

对于重度RVI伴休克的患者来说,及时、足够的液体复苏相当重要。但是对于ARDS患者来说,限制性液体策略能够改善肺功能、缩短机械通气的时间,而且并不增加肺外器官衰竭的概率。激进的液体治疗方案也可能会影响心室功能。流感患者心肌损伤其实很常见,它可以导致心肌炎、心肌感染;这些患者可以出现心室功能紊乱,包括左心室和右心室。因此,临床医生需要仔细评估患者的液体反应性,明确心室的大小和功能。心肌炎会增加血管活性药物使用时间,增加病死率,这类患者往往更需要接受ECMO等支持治疗。

8.院内感染管理

病*性感染有一定的传染性,医护人员需要进行积极的防护。对于重度的RVI来说,需要盯防飞沫传播和接触传播。表格一已经描述了各种病*的传播途径。临床上进行气管插管、纤支镜检查、气管切开、吸痰等操作的时候,就会有感染的风险,因为这些操作可以诱导气溶胶的产生;推荐这个时候佩戴N95口罩、手套、护目镜、防护服。密闭式吸痰管可以减少气溶胶的产生。RCT试验表明,N95口罩和普通医用口罩相比,院外的防护效果是类似的。不能采用这一研究结果,因为院内气溶胶产生的概率更高。不推荐医务人员使用布口罩。其他的防护方法包括:注射流感疫苗、对病人进行标准预防、加强手卫生。

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