免疫治疗近年无论在血液肿瘤或者实体肿瘤研究中均有显著改善患者预后与生存的报道。肺癌的免疫治疗的战线越拉越长，从前线（新辅助治疗）到后线（晚期后线治疗）使用免疫治疗，均有研究报道患者获得了不同程度的收益。尤其是随着多种免疫药物进入医保，肿瘤患者使用免疫治疗的时代可以说是真的来了。
但是，什么人能在免疫治疗中获益，存活更久呢？PD-L1表达高的人么？肿瘤突变负荷（TMB）多的人么？很多关于这个问题的研究正在进行中。今天我们主要聊一聊免疫治疗相关不良反应（irAE）与肺癌患者生存预后的关系。
图1免疫治疗疗效与不良反应的关系：1）肿瘤组织与正常组织有相同的T细胞抗原；2）肠道菌群相关；3）也存在一些单纯攻击自身组织抗原的情况。肺癌免疫治疗的irAE已经被广泛报道，很多应用PD-1/PD-L1的肺癌患者会出现irAE，常见的有甲状腺炎、皮疹、腹泻等；还有一些严重的不良反应比如免疫性心肌炎、间质性肺炎，可能危及生命，需要停药或者应用激素治疗。但是，有研究者从一系列免疫治疗的研究结果中发现，这些令人心里不舒服、很是排斥的免疫相关不良反应，有时候可能是一件大好事！
研究者在众多临床研究数据中发现，肺癌接受免疫治疗出现不良反应的患者治疗效果更好，肿瘤进展更晚，活得更久。（见下图2）
客观缓解率（ORR）指治疗后肿瘤缩小达到一定标准的患者比例；疾病控制率（DCR）指肿瘤无进展的患者比例；无进展生存期（PFS）指治疗后持续到肿瘤出现进展的时间；总生存期（OS）指患者总共存活时间。结合多个临床研究结果，均可见相似的趋势，免疫治疗出现irAE患者相比无irAE患者有更好的治疗效果、进展更晚，活得更久。
在一项观察性研究中，纳入了例转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，比较了在接受免疫抑制剂治疗后出现不良反应的情况，大多数患者(89.3％)接受抗PD-1抗体，其余患者(10.7％)接受抗PD-L1抗体。在纳入的患者中，有44％经历过任何级别的不良反应，最常见的受累部位是内分泌(20％)，皮肤病(7％)和胃肠道*性(7％)。与未经历不良反应的患者相比，经历过不良反应的患者具有更好的PFS和OS(OS:未达到vs8.21个月；PFS:5.2vs1.97个月)。客观缓解率分别为22.9％对比5.7％，和疾病控制率分别为76％v对比58％。
按不良反应类型分隔的患者的治疗情况时，与未经历内分泌病的患者相比，经历过甲状腺炎的患者的OS和PFS有统计学上的显着改善（OS:未达到vs18.2个月；PFS:8.05个月vs2.59个月）
图2
研究者考虑出现该现象的原因主要有两个：
1）肿瘤组织与正常组织有共同的抗原，所以免疫治疗在攻击肿瘤的同时，误伤了正常组织，引起了相应不良反应；
2）可能与肠道微生态相关，即肠道中一些有益的细菌群，使得免疫治疗发挥更好疗效的同时，也产生了更多的不良反应。（上图1）
有人对这个结果也存在质疑，有没有可能是因为免疫治疗药物用的久才出现irAE，而用的久的人恰巧是疗效好的人，所以导致irAE和疗效好、活的长扯上了关系？研究者用了免疫药物用于术后辅助治疗的数据来回答了这个问题，共纳入个III期黑色素瘤患者，术后进行免疫辅助治疗，大家疗程都一样长，同样是出现irAE的患者，疗效更好，存活更久。（研究结果显示无进展生存期PFS更长，HR0.61;95%CI0.39–0.95;p=.03）
1是不是不良反应出现越早，程度越重，疗效越好呢？答案是否定的，研究数据并没有发现irAE出现时间以及其严重程度与治疗效果和预后的关系。这也是好事，严重的irAE可能致命，如果免疫治疗疗效和这个挂钩，那应用起来风险多大啊。
2出现不良反应后使用激素治疗或者其他方法缓解，会不会影响疗效？答案也是否定的，irAE和治疗效果的确相关，但是不是直接关系，研究数据表明使用激素以缓解irAE并不影响患者预后。
3哪一些组织器官出现不良反应，患者疗效更好，活的更久？既往研究在内分泌和皮肤出现irAE（甲状腺炎、皮疹）与更好的疗效与预后相关，不过相关问题需要更多研究去探索与证明。
4多组织器官出现不良反应是什么样的？疗效和预后如何？近期发表在肿瘤权威杂志“JAMAOncol”上一个全球多中心回顾性研究发现了一个有趣的现象。在研究纳入的例III或IV期非小细胞肺癌患者中，9.3%的人出现了多组织器官的irAE，常见的有甲状腺肺炎(14%)、甲状腺肝炎(10%)、肺炎皮炎(10%)和甲状腺皮炎(8%)，患者出现单一组织器官irAE、多系统irAEv和不出现irAE的患者相比较，总生存期和无进展生存期的呈现递增性改变，即越多组织器官出现irAE，患者疾病进展越晚，活的越久。（图3）
图3
irAE累及组织器官数目（0,1，≥2）与患者免疫治疗的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）呈递增性关系；换句话说，越多组织器官出现irAE，患者疾病进展越晚，活的越久（图中蓝线所示）。
最后说一下，虽然不良反应与免疫治疗更好的预后相关，但是并不是直接相关，医生也可以通过一些手段减轻和避免某些不良反应，即时你没有出现皮疹、腹泻、甲状腺炎这些症状，并不表示治疗无效，应规律随访完善影像学等检查，综合评估疗效。
另外对于治疗中如果有不良反应的出现，还是要尽早寻求医生的帮助，让医生帮助你科学评估药物的疗效，切不可耽误最佳治疗的时间。
参考文献：1.JImmunotherCancer.;7(1):.2.JAMAOncol.doi:10./jamaoncol..责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：稿定设计
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