射血分数保留的心力衰竭（HFpEF)是指，在心室收缩功能正常或轻度减低的情况下，心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高，从而导致肺循环和体循环淤血的一组临床综合征是一类异质性较大的综合征，有多种临床表型。
HFpEF之前被认为主要是舒张功能障碍的疾病，现在认识到HFpEF存在多种紊乱，包括但不限于舒张和收缩储备、心房功能、自主神经系张力受损，并存在外周机制，例如内皮和骨骼肌异常。HFrEF的生物标志物以心脏牵张为主，而HFpEF的标志物还存在炎症表型。考虑到HFpEF中功能和结果损伤的多样性，具有不同作用的各种机制途径可能有助于理解整体的病理生理学。
近年来，HFpEF的患病率明显增加，但其治疗对临床医生来说仍是一个挑战。本综述从HFpEF的三种血流动力学机制（左心房高压、肺动脉高压和血浆容量扩张）和三种分子机制（全身微血管炎症、心脏代谢功能异常、细胞/细胞外结构异常）进行归纳，旨在为HFpEF的最新发展提供转化视角，将其机制与潜在疗法联系起来。
关键词：心力衰竭；射血分数保留；机制；治疗
迄今为止，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF)仍然是一种“尚未有令人信服的治疗方法可降低发病率和死亡率”的状态（年ESC心力衰竭指南）。此外，在世界许多地区，HFpEF已经或即将成为心力衰竭（HF）的主要形式，从而使其成为当今心脏病学中未被解决的最大难题之一。
图1对HFpEF和HFpEF的治疗原则比较
当出现容量负荷过高时，两者都会选用利尿剂治疗；在治疗诱发因素方面，HFrEF主要予以冠脉血运重建、瓣膜手术等，而HFpEF着重于共病管理，如AF管理、冠脉血运重建等；在后续治疗方面，HFrEF着重于神经内分泌靶向治疗及其后续反应治疗，HFpEF着重于靶向微血管炎症及其后续反应。
射血分数保留型心力衰竭的症状与病因：目前管理
HFpEF的对症治疗是经验性的，主要利用利尿剂以减少充血，尽管目前支持使用利尿剂的数据有限。同样，对于在HFpEF中非常常见的房颤，其心率控制数据也是有限的。节律控制对HFpEF合并房颤患者是否有益尚不清楚。强烈但间接的证据表明，高血压治疗可以有效预防HFpEF，但是改善已患有HFpEF患者生存获益的数据尚不明确。
目前HFpEF患者中常用的治疗方法包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，尽管这项药物改善预后的证据基础薄弱。
射血分数保留型心力衰竭：未来治疗机制
本综述中的一个关键概念是：像HFrEF一样，HFpEF是一种血液动力学状态，心脏不能满足机体的循环需求，或者以增加左心室充盈压为代价来满足这种需求。因此，我们认为，发生充血的“最终共同途径”，即左心室舒张末期压力升高、左心房高压、肺静脉淤血和血浆容量扩张的基本血流动力学机制，是HFpEF治疗的重要初始靶点（图1）
一些特定疾病（如浸润性心肌病、淀粉样病变、肥厚型心肌病、高输出量性心力衰竭、心脏瓣膜病和心包疾病）可能伴有HF出现，但不认为与HFpEF具有“共同机制”，因此不再进一步讨论。
图2HFpEF的血流动力学和分子机制。
3种血流动力学机制（红色）：左心充血/左心舒张功能不全/左房高压、肺血管疾病/右心功能不全、容量超负荷。
3种分子机制（灰色）：微血管炎症、心脏代谢功能异常、细胞/细胞外结构异常。
图3HFpEF：从机制到治疗
分别从3种血流动力学机制和3种分子机制进行了阐述，提供转化视角，寻求治疗靶点，将HFpEF机制与潜在疗法联系起来。
左心充血/舒张功能障碍/左房高压
机制
左心室舒张功能障碍（异常主动松弛和被动僵硬度增加）是HFpEF的一个关键特征。
此外，在Framingham研究中，左室舒张功能障碍倾向于新发HFpEF中，并且在新诊断的HFpEF患者中证实了舒张储备功能减低。运动过程中动脉硬化和主动脉负荷异常也会导致HFpEF左室充盈压升高。
在没有二尖瓣疾病的情况下，左房压反映了左室舒张末期压力，左房重构是左心室舒张功能障碍的指征。左房扩大和功能障碍，包括运动后左房收缩储备减低，使HFpEF区别于没有HF的高血压对照组。此外，左房功能障碍被证明与HFpEF的症状、运动能力和预后有关。
总的来说，这些数据表明，左室舒张压升高，导致左房高压，在HFpEF的基础病理生理学中起着关键作用。
治疗
针对左房高压，尤其在运动过程中，REDUCELAP-HF（降低心室患者左房压）研究通过心房内分流装置（IASD,CorviaMedical，Tewkesbury，MA，USA）降低左房压力，从而增加6分钟的步行距离和锻炼时间。这是一项开放标签、单臂、1期临床试验。
以肺动脉压力作为心衰血流动力学负荷指标的治疗已经取得了良好的效果。CHAMPION试验（CardioMEMS心脏传感器可以监测压力，以改善NYHAⅢ级心力衰竭患者预后）是一项前瞻性、单盲、随机对照临床试验，验证了在血流动力学指导下使用无线肺动脉压力监测记录仪（CardioMEMS)治疗心衰可减少心衰住院的假设。
肺血管疾病和右心室功能障碍
机制
肺动脉高压（PH）常见于左心衰患者，包括那些射血分数保留型心力衰竭（HFpEF)患者，据报道，40-80%的患者存在PH。HFpEF中左室充盈压升高导致肺静脉淤血和继发性肺动脉高压。事实上，肺动脉压（PAP）是HFpEF中肺静脉淤血/肺高压严重程度和慢性程度的标志，并且如果存在PH，则与更多症状和更差预后相关。
根据诊断标准，大约30%的患者出现右心室功能障碍。PH的存在和严重程度与RV功能障碍的发展密切相关，但除了肺动脉压力升高外，右心室-动脉偶联也起着重要作用，进一步导致HFpEF的一个重要治疗靶点。
此外，肺部本身的异常、肺功能改变和扩散能力降低，已被证明是导致HFpEF患者运动耐受不良和死亡的原因。
治疗
直接针对PH的治疗，以减少RV后负荷从而改善HFpEF中的RV功能，这是一个诱人的概念，但迄今为止令人失望。磷酸二酯酶（PDE）-5抑制剂是患有肺动脉高压而无HFpEF的患者的既定药物。尽管结果存在矛盾，但HFpEF和PH患者的预后效果也已得到研究。
在没有HF的PH患者中使用其他药物，如内皮素拮抗剂和前列环素类似物，以及可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)抑制剂如riociguat和vericiguat在较小规模的研究中显示出可能有意义的结果，但尚未被证实对预后产生有利影响，目前暂不推荐用于HFpEF患者中。
血浆容量扩张
机制
血浆容量扩张被认为是HFpEF亚组患者的主要病理生理机制。最近，已经在肥胖（体重指数≥35kg/m2）的HFpEF患者中证实了这种机制，其中肺毛细血管楔压的增加与心肌容量扩张相关。容量扩张与右心扩张和心脏总容量增加有关，导致心包抑制增加和心室相互作用增强，从而导致左心室充盈压升高。
治疗
虽然那葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）最初是作为糖尿病降糖药物开发的，但啊作为一种渗透性利尿剂，在治疗HFpEF方面可能具有实用价值。
系统性微血管炎症
机制
慢性HF中的免疫-炎症激活释放炎症介质，进一步增加促炎和促纤维化过程，导致左心室重构、功能障碍和HF。在HFpEF的炎症模型中，合并症可导致微血管炎症，通过降低一氧化氮（NO)生物利用度、降低环磷酸鸟苷（cGMP)利用度、改变肌联蛋白磷酸化而对邻近的心肌细胞产生不利影响。
表1HFpEF炎症证据
分别从循环血中炎症指标、左室心肌活检证据、心外炎症证据3方面进行阐述。在循环血液中可发现HFpEF患者可溶性白细胞介素-1（IL-1)、C反应蛋白和生长分化因子15（GDF15)的血浆水平升高。两项大型横断面研究发现，可溶性ST2(IL-1受体家族成员）和正五聚蛋白3与HFpEF存在血管性；来自HFpEF患者的左心室内膜心肌活检标本显示，炎症性内皮黏附分子(包括VCAM1），心肌中大量CD3、CD11和CD45阳性白细胞的表达增加，表明心肌炎症通过促进ECM变化和舒张功能障碍在HFpEF病理生理学中发挥重要作用；同时，HFpEF患者不仅有心肌炎症，还有心外器官炎症，如肺、骨骼肌和肾脏。这些器官参与全身炎症可导致HFpEF的肺动脉高压、运动不耐受和肾功能损害。
治疗
抗炎策略（趋化因子拮抗剂，如抗MCP1、MCP3，免疫调节细胞因子，如白细胞介素[IL]-10、正五聚蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶γ抑制剂，IL-1b阻断剂）在HFpEF的动物模型中显示出良好的结果。
同样，针对NO-cGMP途径的治疗试验尚无定论。
尽管如此，鉴于大量数据显示无机硝酸盐/亚硝酸盐途径的有利影响，在HFpEF中靶向途径仍有很大的兴趣，多个临床试验正在进行中（NCT,NCT，NCT，NCT，NCT，NCT)。
SOCRATES-PRESERVED试验是在射血分数保留的心衰患者中予以可溶性鸟苷酸环化酶刺激物靶向sGC以增强cGMP是一项Ⅱb期研究，在HFpEF患者中口服sGC刺激剂vericiguat。
通过钠利肽刺激颗粒状鸟苷酸环化酶是另一种增强cGMP的策略。由于脑啡肽酶可分解多种血管活性肽，包括生物活性利钠肽，因此，使用sacubitril/valsartan既阻断肾素-血管紧张素系统又增强内源性血管活性肽系统。
最后，如上所述，HFpEFyhouPDE-5抑制（cGMP分解）的试验也产生了混合的结果
心脏代谢异常
机制
衰竭心脏的特点是心肌能量受损，能量损伤在HFpEF的发展和进展中的作用越来越受到