文章来源：实用医学杂志.,36(23):-
作者：张明津，付伟金
作者单位：广西医院泌尿外科(南宁）
肾细胞癌(RCC)是泌尿系统常见肿瘤，晚期RCC临床预后差。多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂等靶向治疗药物是目前治疗晚期或转移性RCC的主要方法。虽然提高了部分患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，但治疗相关不良事件(treatmentrelatedadverseevents，TRAEs)和耐药性常导致治疗中断，从而限制了靶向药物的临床应用。近年国外应用免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)纳武单抗治疗晚期RCC获得初步成功，现就纳武单抗在晚期RCC治疗中的进展作一综述。
肾细胞癌(RCC)是泌尿系统常见肿瘤，发病率约占全身恶性肿瘤的3%，肾透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)是其最常见病理类型［1］。年美国预计新发RCC患者例，死亡患者例［2］。早期或局限性RCC患者通过手术获得治愈，晚期或转移性患者治疗主要以TKIs如舒尼替尼等［3］和mTOR抑制剂如依维莫司等［4］靶向药物为主。虽然靶向药物使部分患者的PFS和OS获得改善，但最终产生的耐药性和TRAEs常常导致治疗中断，从而限制了靶向药物的临床疗效［5］。
随着人们对RCC发病机制和对免疫系统认识的提高，程序性死亡受体?1(PD?1)和程序性死亡受体配体?1(PD?L1)信号通路逐渐成为研究的热点［6］。近年以PD?1抑制剂纳武单抗为代表的ICIs治疗晚期RCC获得初步成功；与常规靶向药物相比，纳武单抗显著提高了晚期RCC患者的客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)和OS，且TRAEs的发生率低于靶向药物［5］。纳武单抗的良好临床疗效极大推动了ICIs在晚期RCC治疗领域的发展，随着临床研究的不断推进，ICIs已成为治疗晚期RCC的重要方式，年11月，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准纳武单抗单药用于晚期RCC二线治疗，标志着晚期RCC单一靶向治疗局面被彻底打破。纳武单抗作为研究最早和最成熟的ICIs之一，表现出较好的抗肿瘤前景，本文就纳武单抗在晚期RCC治疗中的进展作一综述。
1药物机制及临床应用
PD?1/PD?L1是免疫检查点的重要信号通路，在肿瘤免疫调节方面发挥重要作用，从而成为肿瘤免疫治疗研究的热点［7］。PD?1主要表达在活化的T细胞表面，在机体免疫调节中发挥重要作用，正常机体中PD?1对T细胞的增殖起负性调控作用；PD?L1在各种肿瘤细胞上高选择性表达并参与肿瘤相关的免疫反应，肿瘤细胞表达的PD?L1可与活化T细胞表面PD?1结合，抑制T细胞免疫功能，使肿瘤细胞逃避免疫应答［8］。使用PD?1或PD?L1抑制剂能够解除肿瘤对免疫细胞的抑制，促进抗肿瘤记忆T细胞的产生，恢复免疫系统抗肿瘤能力。
纳武单抗是一种抗PD?1完全人源化单克隆抗体，具有独特的免疫调节活性，能选择性阻断PD?1与其配体PD?L1介导的免疫抑制反应，使T细胞继续活化和增殖，恢复机体抗肿瘤免疫应答能力，增强抗肿瘤反应，从而抑制肿瘤生长［5］。纳武单抗在治疗多种实体肿瘤临床试验中取得良好临床疗效，-年FDA分别批准纳武单抗用于治疗晚期黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌［9-10］。
2纳武单抗单药治疗晚期RCC
年BRAHMER等［11］首次报告了纳武单抗治疗晚期恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究结果。入组39例晚期恶性肿瘤中包括1例全身转移RCC患者(纵膈淋巴结、肩胛骨、胰腺转移等)，在接受10mg/kg纳武单抗3个疗程治疗后，获得部分缓解(partialresponse，PR)，疗效持续16个月。该研究结果首次证实了纳武单抗对晚期RCC具有抗肿瘤作用，为其在晚期RCC的临床应用拉开了序幕。年MCDERMOTT等［12］在纳武单抗治疗实体恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究中，将34例晚期RCC患者随机分为纳武单抗1.0mg/kg组(n=18)和10.0mg/kg组(n=16)。患者每2周静脉注射给药1次，8周为1疗程，直到疾病进展或获得完全缓解(