导读
免疫检查点抑制剂(ICI)改善曾认为致命的肿瘤的预后，比如黑色素瘤。ICI治疗适应症的范围正在迅速扩大，包括了绝大多数的胸部恶性肿瘤。ICI治疗通过增强对肿瘤的免疫反应，导致可能影响任何器官的免疫相关不良事件（irAE）的发展。这些irAE严重程度从轻微到致命的临床表现不等。irAE神经系统受累相对少见且异质性高，包括与神经特异性自身抗体相关或者不相关的中枢和周围神经系统疾病、中枢神经系统血管炎、肉芽肿和脱髓鞘疾病。这些症状通常在前4个治疗周期内显现，并且无论使用何种类型的ICI都可能出现。不利的结果出现在1/3的患者中，与患者的临床特点(如年龄、共存的全身不良事件),癌症类型(例如,肺癌vs其他),和具体的临床设置(例如,患者在ICI治疗之前存在多种神经自身免疫疾病,首次神经系统不良事件后再次尝试ICI治疗)相关。今天笔者分享一篇近期发表在JTO的综述，提炼和整理了一下主要内容：关于胸部恶性肿瘤的免疫治疗相关神经系统不良反应（nirAE）该如何识别和如处理？nirAE该如何诊断？需要注意些什么？
任何在ICI治疗期间或一年内出现新的神经系统症状/体征的患者都应怀疑有神经irAE，大多数患者在最初3个月内出现症状。
鉴别诊断：肿瘤患者脑病/精神错乱最常见的原因是药物(特别是阿片类药物)、代谢和感染。
在ICI治疗开始前确认患者存在神经自身免疫性是非常重要的，因为这些患者可能会情况更加恶化。
实验室检查：全血细胞计数、肝/肾功能、甲状腺检查进行基线评估，排除其他系统性疾病(如自身免疫性肝炎、甲状腺炎)。维生素缺乏（肿瘤患者常见）可导致神经系统症状。疑似irAE和感染症状/体征的患者可行血清和脑脊液机会性和非机会性感染筛查，特别在免疫治疗之前。如果提示干燥综合征、血管炎等疾病，需检测系统性炎性疾病自身抗体生物标志物。
脑脊液和自身抗体检查：检查内容主要是常规、生化、寡克隆带，还有与神经系统相关的特异性抗体（副肿瘤相关、自身免疫性相关的抗体等）。在ICI治疗前出现神经系统症状的患者，可行神经特异性自身抗体的基线筛查，因为伴随ICI治疗开始，已经存在的副肿瘤/自身免疫性神经系统综合征可能会加重。
影像学检查：脑和脊髓MRI是确认中枢神经系统受累和排除其他病因(如转移、静脉窦血栓形成)的金标准。对于肌病或周围神经病变的患者，脊髓神经根/马尾、臂/腰骶丛或受累肌肉的专用MRI也可显示炎性变化。PET-CT通常用于监测肿瘤对治疗的反应，但也可能有助于区分nirAE与其他病因(如缓慢进展性脑病患者的神经退行性疾病)。
其他检查：肌电图和神经传导研究（EMG）是确定周围神经和/或肌肉/神经肌肉结合部受累的必要条件。肌病患者的肌肉活检可显示坏死性特征(最常见)、非特异性炎症改变或未显示。在肌病或MG的情况下，应进行心脏检查以寻找心肌炎的证据，包括肌钙蛋白和CK-MB检查、心电图、超声心动图和/或心脏MRI的结果。在不确定是否可以排除癌症复发的情况下，可以考虑进行脑活检，根据不同的结果。如果怀疑癫痫发作，脑电图检查是必要的。
nirAE该如何治疗？如何管理？
关于nirAE的治疗大多基于回顾性研究数据及临床经验。
指南建议根据不同的神经系统综合征（比如，周围神经病变vs脊髓炎vs重症肌无力）及irAE严重程度分级选择停用或者是糖皮质激素治疗。
nirAE严重后果的预测因素包括：1)较高的初始irAE严重级别;2)中枢神经系统的累及;3)随访时间较长;4)缺乏伴随的系统性irAE;5)年龄≥70岁;6）肺癌。
nirAE的临床治疗包括停止ICI治疗和免疫抑制剂治疗。适当时建议使用针对综合征的特定药物(例如，吡斯的明用于重症肌无力，3,4-二氨基吡啶用于Lambert-Eaton综合征)。
急性期常用的免疫治疗方案包括以下一种或多种方案:
-口服强的松：1mg/kg，根据病情逐渐减量-高剂量IVMP(甲强龙)：通常1g/天，5天；然后每周，共6-12周-IVIG(人免疫球蛋白)：通常0.4g/kg/天，3-5天；然后每周，共6-12周-PLEX（血浆置换）:每隔一天，共5-7次交换笔者思考
这篇文章内容非常多，主要是围绕相对较罕见的nirAE讲，笔者值班时曾遇到过一个PD-1治疗后面部发红、手足不自主运动的患者，当时在怀疑是不是有神经系统受累的irAE，好在症状并不严重，停药后自行缓解。该文章中提到nirAE一方面是相对少见，很多人可能不认识，也不会去怀疑；另一方面是可能有严重不良反应，危及生命；其中肺癌也是不良结局的预测因素之一。文中还涉及很多内容细节并未在此赘述，比如nirAE都有哪些表现？（基本涵盖了中枢/周围神经系统，各种表现都有可能）；脑脊液、自身免疫抗体、MRI的特征有什么？（感兴趣可以看看原文，有两个很大的表格）；治疗方法还有哪些？（这部分没赘述过多，因为缺乏RCT，大多还是经验和回顾性研究数据，而这些经验与临床常用的应对irAE方法差不多，当然原文作者也提及一些更加强力的合用，比如联合CTX、英夫利昔单抗等）。综上，该文章最重要的一点就是可能大家要意识到,虽然ICI治疗nirAE发生少见，但是可能出现，并且产生不良结局的。需要注意预防、识别、鉴别，并且一旦出现，需要合理应对。参考文献：1.JThoracOncol,Nov11;S-(20)-3.doi:10./j.jtho..11..版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：medical_livetalkmed.