北京那个医院治疗白癜风 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/背景免疫检查点抑制剂(ICIs)大大改善了多种恶性肿瘤的临床结果，并越来越多地用于早期疾病治疗。相当一部分患者得到了持久的疗效反应，甚至可以治愈肿瘤。近年来，随着适应症的增加，暴露于ICIs的患者数量持续增长。ICIs的使用与潜在的严重、甚至致命的免疫相关不良事件(irAEs)有关。经过积极治疗处理后，大多irAE是可逆的。目前指南只推荐对于严重的irAE，ICIs永久停药。所以在很多情况下，发生irAE后仍然需要使用ICI再次治疗，对于这一部分患者，ICIs的使用安全性数据仍然有限。年4月发表在《JAMAoncology》上的文章研究了癌症患者再次接受ICI治疗后导致停止ICI治疗的同一irAE的复发率，并探讨与此类复发相关的临床特征。试验设计这项观察性、横断面、药物警戒队列研究检索了来自世界卫生组织数据库VigiBase的个案安全性报告，该数据库包含来自多个国家的病例报告。研究纳入了所有与再跳战ICI治疗相关的irAE病例。ICI药物为抗PD-1抗体(nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab)、抗PD-L1抗体(atezolizumab、avelumab和durvalumab)和CTLA-4抗体(ipilimumab、tremelimumab)。并将ICI方案分为抗PD-1/抗PD-L1单药治疗、抗CTLA-4单药治疗以及抗PD-1/抗PD-L1与抗CTLA-4联合治疗。研究结果免疫治疗相关不良反应(irAE):在VigiBase中记录的例安全性事件中，有例(0.1%)为至少与一种ICI使用相关的irAE。首次irAE发病的中位时间(IQR)从心肌炎28(16-65)天到糖尿病(40-)天。在上报的irAE中，大多数的irAE被认为是严重的(/，85.6%)，11.4%是致命的。ICI再跳战在个irAEs中，(25.4%)与ICI再挑战相关。对于最初接受联合治疗的患者(n=[15.9%])，再次接受抗PD-1或抗PD-L1单药治疗(n=[51.9%])，抗CTLA-4单药治疗52例[5.3%]，联合治疗例[42.8%])。接受ICI再挑战治疗的较多的为头颈部肿瘤患者([2.4%]vs例[1.9%])、肾癌患者([10.0%]vs[5.6%])和泌尿道肿瘤患者([3.9%]vs[2.2%])，再挑战治疗接受较少的瘤种为妇瘤患者（47[0.9%]vs[1.6%]),肺癌患者([38.9%]vs[41.9%]),和前列腺癌患者(8[0.1%]vs93[0.6%])。此外，内分泌系统irAE发生后接受ICI再挑战的患者较多(肾上腺：例[6.1%]vs例[4.5%]糖尿病：[4.0%]vs[2.8%],甲状腺：[12.7%]vs[11.0%])。肺炎发生后再次使用ICI的情况较少([21.0%]vs[22.3%])。文献中与高死亡率相关的irAEs(即，心肌炎和神经系统irAEs)ICI再挑战比例与不再使用ICI的情况在研究中是相似的(心肌炎:[1.7%]vs[1.9%];神经系统:[6.9%]vs例[6.9%]。每一种初始irAE的中位发生时间(IQR)在再挑战和非再挑战患者中是相似的。至少一种ICI使用发生irAE后的在挑战与非再挑战情况抗pd-1/抗pd-L1单药治疗发生irAE后更多会再次使ICI([71.2%]vs[68.5%])和联合治疗([15.9%]vs2[13.1%])对比CTLA-4单药使用（[12.9%]vs[18.3%])发生irAE后更多会再次使用ICI治疗。ICI再挑战患者的严重irAE出现更多但死亡率更低。ICI再挑战发生irAE的比例情况：在例与ICI再挑战相关的irAE中有例（7.4%）是记录了复发状态的，比如是否是相同反应的复发，这种irAE被成为有信息的再跳战（informativerechallenge）在这些有信息的再跳战病例中，(28.8%;95%CI,24.8-33.1)为初始发生的irAE的复发。下图给出了不同器官发生irAE后再挑战治疗的同种irAE复发率。3例心肌炎患者中0例复发，19例神经系统irAE患者中3例复发。1例初始irAE为血管炎的患者，再挑战治疗后复发。抗PD-1/PD-L1单抗治疗irAE恢复后复发率为28.6%，抗CTLA-4单抗发生irAE控制后复发率为47.4%，联合治疗时复发率为43.5%。在所有有信息的再挑战病例中，与初始irAE不同的irAE病例有20例（4.4%），在这20例中有10例为肠炎。再挑战病例中irAE复发患者的特征：下图给出了与有信息的再挑战后irAE复发相关的因素。在单因素分析中，年龄、性别和ICI治疗方案与复发无关。在再挑战中，结肠炎与较高的复发率相关(reportingOR，1.77;95%CI：1.14-2.75;P=0.01)，而与其他症状相比，肾上腺症状的复发率较低(reportingOR,0.33;95%CI：0.13-0.86;P=0.03)。在多变量分析中,在调整了年龄、性别、ICI方案,后续状态,和irAE类型,下面的变量是与更高复发率相关的:抗CTLA-4单抗(reportingOR3.5;95%CI：1.05-11.64;P=0.04),年龄,结肠炎(reportingOR2.99;95%CI,1.6-5.59;P=0.03)、肝炎(reportingOR,3.38;95%CI,1.31-8.74;P=.01)和肺炎(reportingOR，2.26;95%CI,1.18-4.32;P=0.01).
除了初始肺炎外，复发性和非复发性irAE发生的中位时间(IQR)是相似的，肺炎初始irAE和复发的时间是88[58-]天vs44[20-90]天。按照不同的ICI给药方案做亚组分析:我们收集了60个联合治疗方案有信息的irAE发生停药后再挑战案例，其中29例(48.3%)后续使用为抗PD-1/抗PD-L1单药治疗，7例(11.7%)为抗CTLA-4单药治疗，24例(40.0%)为同样的联合治疗。联合治疗后肺炎复发的病例占85.7%(4/4的患者在再次使用联合治疗后发病，2/3的患者在再次使用抗PD-1后发病)。
结论这项队列研究发现在irAE停药的患者，如使用同样的ICI再挑战治疗，同样irAE的发生率为28.8%，4.4%的患者出现了新的irAE。与其他irAE相比，再挑战治疗后结肠炎、肝炎和肺炎的复发率较高，而肾上腺irAE问题的复发率较低。后者可能与激素替代治疗和疾病本身的可逆性有关。在亚组分析中，可以看到不同的ICI，不同的irAE的复发情况不同。联合治疗后，肺炎的复发率最高；并且后果更加严重的初始irAE，比如心肌炎和神经系统的irAE，其再挑战的复发率并不会高于其他类型：心肌炎复发为0/3，神经系统irAE的复发为3/9。已有多项随机临床研究证实：发生irAE而中断ICI治疗的患者，停药后疗效良好。同时，虽然还需要长期的观察评估印证，但那些表现出持续疾病稳定和疗效反应的患者不需要ICI再挑战做维持治疗。而对于停药后出现进展的患者，接受ICI再挑战治疗，或许是有益的。对于irAE停药后是否再次启动ICI治疗，需要因患者的不同情况而定，并适当观察和使用标准化的治疗方案去发现和治疗再次出现的irAE。参考文献
1.JAMAOncol.Jun1;6(6):-.
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