长期PD1单抗治疗致迟发性急性心肌炎一 - 心肌炎

TUhjnbcbe - 2020/11/27 1:40:00

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已经显著改善了许多晚期癌症的预后。自年批准首个ICI（伊匹木单抗，ipilimumab）以来，已经报告了几种与免疫相关的副作用，包括结肠炎、心肌炎、肺炎、肝炎和甲状腺炎。心肌炎等ICI治疗不良事件发生率高达50%。ICI心肌炎通常发生在早期，潜在因素是联合治疗（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）、胸腺瘤和糖尿病。然而，ICI心肌炎的临床表现是复杂的，一半的病例左心室射血分数（LVEF）保持不变，传导阻滞和室性心律失常的发生率很高。目前临床上关于长期ICI治疗的迟发性心肌炎信息有限。今天一嘉医课与各位探讨一例发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）上的ICI迟发性急性心肌炎。

病例详情

57岁男性患有转移性肾细胞癌，二线ICI单药治疗（纳武利尤单抗3mg/kg，每3周）27疗程后出现胸痛、肌痛和呼吸困难。

心电图示窦性心动过速，QRS电压低，胸前导联t波倒置，st段无改变。心肌生物标志物升高（肌钙蛋白Ing/L，脑钠肽ng/L）。

冠脉造影显示冠状动脉正常。心脏磁共振显示严重弥漫性心肌水肿（平均心肌T2=74毫秒，正常值55ms[图1]，T1值高达ms，血管外容积高达35.5%），以及严重的双心室功能障碍（LVEF32%）。

进行右心室心肌活检（EMB），在重症监护病房入院24小时内开始静脉注射类固醇（甲基强的松1g/day），持续3天，然后逐渐减少至强的松2mg/kg/day。高敏感性肌钙蛋白I峰值在住院的第三天为ng/l。

图1诊断时CMR影像，诊断时心肌内膜活检，恢复时CMR（6周随访）

(A)初始心脏磁共振(CMR)在1.5-T，短轴；T2映射。(B)高倍镜心肌内膜活检显示许多单核细胞、巨细胞和部分多形核细胞广泛而复杂的炎症浸润。炎症呈侵袭性，并伴有数个心肌细胞坏死(箭头)。苏木精伊红染色，Bar:25μm。(C)短轴1.5-T,6周随访CMR;T2映射。

EMB标本的组织病理学显示，严重的心肌炎症包括大量巨细胞和单核细胞，以及明显的心肌细胞坏死（图1）。免疫组化显示炎性细胞主要为CD68阳性的巨细胞、巨噬细胞和CD8阳性的T淋巴细胞，其中多有颗粒酶B、穿孔素和TIA1细胞*性标志物。PD-L1仅在炎症细胞中表达，在心肌细胞中不表达。CD4和CD20淋巴细胞以及NKp46阳性的NK细胞表达不足（未显示）。

患者血流动力学稳定，无心源性休克，LVEF在重症监护室8天内逐渐改善，无持续性室性心律失常或高度传导异常。虽然有右心室损害，但LVEF在出院前提高到50%。

第13天，患者出院，继续口服治疗心衰的药物和强的松1mg/kg/day。

多学科讨论认为再次接受ICI治疗的风险太高，不予考虑。患者在心脏肿瘤门诊进行了密切随访，心力衰竭药物被滴定到最大耐受剂量，随后类固醇逐渐减少。动态24小时心电图（监测器为德国Holter）显示无明显心律失常或传导阻滞。

为了调查心脏感染病*标志物的存在，医院实验室采集冰冻EMB并进行分析。对肠道病*（EVs）、人类疱疹病*（HHV1至HHV8）和人类细小病*B19（HPVB19）进行了病*基因组检测的分子分析，只检测到肠道病*RNA基因组，然后用标准化RT-定量聚合酶链反应法估计RNA基因组拷贝数。平均EV-B病*载量为个基因组拷贝数/mg提取的总核酸，表明心脏组织中存在中度病*基因组复制负荷。

为了区分急性和持续性EV-B感染，我们采用参考分子分析法研究了EV-B群体的比例和5?非编码区大小。经鉴定，3个EV-B群体主要为全长病*型（45.6%）和2个较小的病*RNA群体，其特征是5?非编码区分别有8~36个（34.1%）和37~50个核苷酸（20.3%）的缺失。

对病*蛋白1基因进行测序，得到一个原始的echovirus-19（埃可病*，系肠道病*的一种）菌株（GenBank检索号：MN）的基因型；核苷酸和氨基酸序列与echovirus-19*株Burke（GenBank检索号：AY.1）的同源性分别为78.51%和93.42%。EMB病*分离株和Burke之间的序列鉴定显示为同源血清型。

心肌活检免疫组化检测病*蛋白1，发现心肌细胞病灶周围有炎性浸润，提示心肌内膜病*蛋白合成活性。

根据病*分析，类固醇逐渐减少并在3个月时停用。

第6周心脏磁共振显示：1、心肌水肿消退：平均心肌T2=50ms（图1），T1值为ms，血管外容积下降29%；2、LVEF升至68%；3、右心室功能改善，6周时射血分数为44%，6个月随访时为51%。

在6个月的随访中，患者癌症没有进展，功能状态正常。末次随访时未重新开始ICI治疗。

讨论

一嘉医课今天分享这例长期接受ICI治疗的急性心肌炎，继发于由肠道病*引起的巨细胞性心肌炎。本病例凸显了急性心肌炎发病机制的异质性。

患者的双心室收缩功能恢复良好，且癌症和心肌炎均无进一步复发，是本例的意外结果。截至本病例发表，迄今为止，只发表过1例ICI治疗引发的巨细胞性心肌炎。与本例患者（经纳武利尤单抗治疗，靶向PD-1）不同的是，该例肿瘤为黑色素瘤，治疗药物为伊匹木单抗（靶向CTLA-4），结果是心血管死亡。

免疫治疗为什么会引发巨细胞性心肌炎？

巨细胞性心肌炎并不常见，具体病因不清，预后较差。目前认为和遗传、感染、免疫等均有关系。在上述多个因素的综合作用下，通过T淋巴细胞介导的免疫反应，导致了巨细胞性心肌炎的发生。病*感染常可诱发淋巴细胞性心肌炎，进而触发巨细胞性心肌炎，单纯疱疹病*、柯萨奇病*B2、细小病*B-19诱发巨细胞性心肌炎均有病例报道。在巨细胞性心肌炎的患者中，接近20％伴有自身免疫性疾病，常见的是炎症性肠病、重症肌无力和自身免疫性甲状腺炎等。在本病例中，EV-BRNA载量中等与主要的5?全长病*群相关，支持我们多学科讨论的假设：机会性急性病*感染是患者继发暴发性心肌炎的原因。EV诱导的细胞病变和细胞自身免疫机制可导致心肌内炎性损伤。心肌内巨细胞的存在可能与病*和ICI诱导的自身免疫性细胞功能障碍有关，两者协同作用并导致心肌炎。就病理生理学而言，PD-1/PD-L1通路在抑制病*感染引起的炎症、同种异体移植以及自身免疫机制、保护组织免受急性病理组织学损伤等方面起着至关重要的作用。然而，病*——特别是EV-B，已经“研制”出各种策略来逃避先天免疫反应，包括阻断PD-1/PD-L1通路。事实上，EV-B蛋白酶的裂解活性可以在体内和体外下调心肌细胞中PD-L1的表达，从而导致严重的炎症损伤。本例患者的EMB显示，PD-L1仅在炎性细胞中表达，在心肌细胞中不表达。我们进一步假设，停止ICI治疗可能重建了T细胞免疫，清除病*，并达到临床及影像学的心功能恢复。当前接受ICI治疗的癌症患者数量急剧增加，但心肌炎的发病机制仍有待进一步研究。美国心脏协会（AHA）最近提出了ICI致心肌炎诊断标准，主要基于临床特征、异常生物标志物和/或心脏影像学。

巨细胞性心肌炎临床表现有哪些?

巨细胞性心肌炎最常见的临床表现为快速进展性心衰，部分患者也可以心悸、晕厥甚至猝死为首发症状。少数情况下，如本病例患者，可表现为典型胸痛，而被误诊为心肌梗死。巨细胞性心肌炎容易出现持续性室速。有报道称，接近40％～50％的巨细胞性心肌炎患者可出现持续性室速，这也是导致晕厥和猝死的主要原因。如本例患者，合并房室传导阻滞者也不在少数。临床上短时间内（几天到几周）出现心功能明显下降，既合并室速又合并房室传导阻滞，或酷似心肌梗死症状而冠脉造影又正常时，需考虑到巨细胞性心肌炎的可能。巨细胞性心肌炎的诊断与治疗本病诊断的金标准是心肌活检，心肌活检下可见弥漫或多灶性淋巴细胞浸润，伴多核巨细胞形成（图1）——多核巨细胞为单核细胞吞噬心肌细胞形成；心肌活检下不能见到非干酪样肉芽肿形成，这是与心脏结节病进行区别的要点。值得一提的是，单次心肌活检的诊断率大概在60％～70％，重复心肌活检可将诊断率提高至80％～93％。因而，对于临床上高度怀疑巨细胞性心肌炎者，即使首次心肌活检阴性，也不能轻易除外巨细胞性心肌炎的诊断。类固醇是ICI-心肌炎公认的一线治疗方法（尽管证据尚不充分），此外选用其他免疫调节剂，血浆置换，以及CTLA-4激动剂（abatacept，阿巴西普）输注。在本病例中，首先启用类固醇（静脉输注甲基强的松1g/day），并在心肌活检确认病*株后用。研究发现，T细胞ICI心肌炎的预后，取决于开始类固醇治疗的时机，在等待组织学或病*检测结果时，应保持类固醇的治疗。

病例总结

一般推荐暴发性心肌炎患者尽可能行心肌活检，但在癌症患者中可能会被忽略。本病例重在强调，癌症患者在长期ICI治疗期间被机会性病*感染的风险和心肌活检的效用。在ICI心肌炎的发病机制中，首先要考虑的是T细胞介导的机制，将类固醇作为入院后的一线治疗。心肌内活检应尽可能排除心肌炎的感染性原因，以指导治疗和进一步了解ICI心肌炎的潜在变化。参考文献

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