古道幽香译
摘要
暴发性心肌炎(Fulminantmyocarditis，FM)是以突发和严重的弥漫性心脏炎症导致的心源性休克、室性心律失常或多器官系统衰竭而死亡为特征的、少见的临床综合征。
在过去，心肌炎几乎完全靠尸检的确诊。显然，暴发性心肌炎患者在心脏移植或恢复前都需要某种心脏收缩力或机械循环支持的形式来维持终末器官灌注。暴发性心肌炎的特殊亚型除了按照指南治疗外，可能对免疫调节治疗有效。尽管循环支持、原位心脏移植和疾病特异性治疗的可用性越来越高，但由于诊断和启动循环支持的延迟，缺乏训练有素的专家来管理病情，暴发性心肌炎患者有很高的发病率和死亡率。科学声明概述了管理暴发性心肌炎所需的资源，包括体外生命支持、经皮持久的心室辅助装置、移植能力，以及高级别心力衰竭、心胸外科、心脏病理学、免疫学和传染病方面的专家。对首先能遇到暴发性心肌炎的一线医护人员进行培训，能及时恰当的使用资源设备、防止多器官系统衰竭以及在疾病过程中尽早针对特异性疾病制定个性化的治疗是至关重要的。正如上述定义所示，暴发性心肌炎起病突然，迅速恶化，因心源性休克、致命性室性心律失常或慢性心律失常导致极高的死亡风险。如今，我们完全有能力支持病人的循环(以及必要的氧合/通气)，早期识别暴发性心肌炎，建立循环支持，维持终末器官功能(尤其是避免长时间神经系统低氧血症)能够产生良好的效果，这在以前几乎是致命的。
在某一些亚型当中，适当的免疫抑制治疗和监测可引起缓解。在其他情况下，如果有循环支持，不需要对炎症进行特殊治疗也可能自行恢复。暴发性心肌炎实质是心肌迅速恶化、严重的炎症反应导致心肌细胞坏死、水肿和心源性休克。重要的是区分暴发性心肌炎和其他形式的急性循环损伤，最常见的是急性冠状动脉综合征。
这一声明旨在指导一线医护人员在早期考虑和识别暴发性心肌炎，使用相关先进的诊断方法，以便尽快提供治疗。在许多情况下，稳定生命体征并将其转移到有能力和经验的治疗中心是至关重要的。
临床症状和体征
临床表现差异很大，有或无全身感染或炎症的表现。
在欧洲流行病学研究中，治疗炎性心脏病例中大多数被筛查出有呼吸困难、胸痛，心律失常如房颤、室性心动过速或心脏传导阻滞。它有猝死可能，被AHA和ACC认为是竞技运动员猝死的一个重要诊断原因。
心源性休克或心源性合并分布性休克，通常在初次就医后不久可迅速发展。在心肌炎最全面的临床病理学描述中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员首先报道了暴发性心肌炎患者在急性血流动力学崩溃中幸存后反常的完全康复。
暴发性的表现可能是免疫/炎症反应更强的标志，表明更有效的病*清除，从而预测心肌最终完全恢复，至少在感染性心肌炎患者中是这样。儿童和妇女对这种剧烈表现更加敏感。其他内科疾病如狼疮和乳糜泻，可同时出现，也可能在心肌炎发病机制中直接作用所致，或单独或与特定病*损害相一致。
实验室评
暴发性心肌炎心电图（ECG）由于心肌水肿QRS低电压，很少有证据显示左心室肥大。在心电图表现连续导联ST段节段抬高的心肌损伤并不少见，与冠状动脉梗塞相似。非血管分布的ST段抬高是常见的，但这不应延迟评估冠脉血管造影。伴随心包炎时也会存在PR段下移（ST段抬高），频发早博、室性心律失常和传导异常也同样常见。
急性冠状动脉综合征是肌钙蛋白升高的最常见原因，有很低的阈值预估冠状动脉造影，尽管在暴发性心肌炎中血清肌钙蛋白(cTn)几乎总是升高，然而cTn没有升高并不能排除心肌炎。暴发心肌炎的心肌生物标志物可以达到与心外膜冠状动脉闭塞引起的透壁心肌梗死相似的水平。实验和临床研究表明，血清cTn可作为心肌炎早期诊断的有用工具。在注册队列的名患有心肌炎并保留左室射血分数(LVEF)的患者中，所有名患者的cTn均有所增加(%)；例(99%)患者血沉及C-反应蛋白异常。在随访中，有不良心脏事件和无不良心脏事件患者的生物标志物升高的水平相似。医院心内膜活检(EMB)数据库的一项研究中，cTn值升高的范围与巨细胞心肌炎(GCM)有关，但研究者未发现cTn值的大小与患者预后之间存在显著相关性。钠尿肽经常升高，可能对预后有用。
欧洲心脏病学会(ESC)对急性心肌炎管理的立场声明，推荐评估血清cTn、血沉和C-反应蛋白，以帮助诊断心肌炎。然而，正常的血沉和c反应蛋白水平不能排除心肌炎。因与在活检心肌内膜组织上进行的病*基因组聚合酶链反应相比，缺乏敏感性和特异性，所以不推荐常规的病*血清学。
早期管理与评估的经验和教训
对暴发性心肌炎的诊断中有一些经验和教训，在急诊、门诊的一线医护人员应牢记这些。
诊断1.年轻患者有明显常见的心血管疾病表现，如急性冠脉综合征（ACS）或新发的急性心衰（AHF），考虑心肌炎。
2.年轻患者无典型的心血管危险因素和既往体征史，近期有病*性上呼吸道感染或肠病*感染的症状且出现血心血管疾病症状，考虑心肌炎。
3.任何出现休克、电不稳定或传导异常（如QRS波增宽或PR延长）快速进展的患者，考虑心肌炎。
4.应识别右心衰竭的典型症状和体征，如右上腹痛、肝功能异常、*疸、颈静脉充盈、外周水肿、肝肿大伴肝搏动等。尽早区分右心衰竭与原发性肝胆疾病，如进展性心源性休克之前的胆囊炎。
鉴别分类1.早期识别循环衰竭，如脉压差减少，窦性心动过速，四肢冰凉或花斑，血乳酸升高。
2.病人可能会出现继发于严重炎症的发热。尽管发热更常见的诊断是感染和脓*症，这也可能是严重的心肌炎。
3.在早期的诊断检查和治疗中鉴别脓*症休克和继发于心肌炎的心源性休克是一个挑战，高度怀疑是必要的。
早期管理避免使用心率控制药物治疗窦性心动过速（特别是那些负性肌力药物，如美托洛尔、地尔硫卓或维拉帕米）。在收缩期功能障碍的患者中，心输出量可能主要依赖于心率的代偿性增加，在急性影响未扩张的心脏，尽最低的能力来增加每搏输出量。
过敏性心肌炎，嗜酸性心肌炎的一个亚型，通常表现为暴发性心肌炎伴外周嗜酸性粒细胞增多(65%的患者)、皮疹、肝功能异常升高。在心脏移植或心室辅助装置置入天内，患者通常会发热和高死亡风险(43%)，需借助心内膜下活检明确诊断。
常见致病原因是抗生素，如β-内酰胺、米诺环素，某些中枢神经系统药物，如氯氮平、卡马西平。
避免使用非甾体抗炎药，否则会增加钠潴留，引起心肌损害并加剧肾灌注不足。
入院期间暴发性心肌炎特有的诊断和管理问题：
综合成像和心内膜活检
超声心动图影像学的作用、心内膜活检和超声心动图的作用
由于采集速度快，携带方便，超声心动图仍然是大多数暴发性心肌炎病例的首选检查，具有过程快、鉴别诊断广泛(包括心包疾病)和评估心脏、瓣膜功能和形态的能力。早期使用超声心动图是必要的，以证实诊断和心血管损害的严重程度。除了心功能障碍及其后遗症(如血栓)外，其他一些超声心动图特点也可能是暴发性心肌炎的特征，包括由心肌水肿引起的室壁增厚伴左室舒张末期内径不大和心包积液。一些研究表明左室室壁厚度增加可能是一种动态病理型过程，随着时间的推移逐渐缓解。典型的，心室扩大可能提示慢性损伤，而小的左室更符合暴发性发病机制。左室节段性功能障碍、舒张功能衰竭、右室功能不全和心室内血栓形成也会发生。
最后收缩和舒张功能的敏感指标如组织多普勒显像、应变显像，也在心肌炎中常表现异常。尽管这些指标与急、慢性心肌病有重叠，限制了其诊断的特异性。
虽然超声心动图在心肌炎的主要作用是诊断和监测，但一些心超的参数已被证明对心肌炎恢复的描述是有用的。与急性心肌炎患者相比，暴发性心肌炎患者的心肌收缩功能有更大程度的恢复。在儿童中，较小的左室内径和增厚的左室室壁都与改善预后相关。同所有类型的心力衰竭一样，右心室功能不全和持续性舒张功障碍是预后不良的特征。
心脏磁共振成像除了提示功能和形态学特征(左、右心室的大小和功能，心包积液)，
钆剂增强心脏磁共振(CMR)的独特影像视野提供了与心肌炎相一致的病理组织层面，包括心肌水肿和纤维变性(例如，T2和T1加权序列和延迟钆增强成像（LGE））。
传统的共识指南(LakeLouise标准)推荐，对于心肌炎至少要考虑3个心脏增强磁共振组织特征标准中的2个(79%的诊断准确性):
(1)水肿(通过整体或局部T2强化量)
(2)损伤或活动性炎症(经LGE成像，通常在心外膜下局部或整体分布，但也观察到心内膜下梗死LGE图1)。
(3)心肌充血的证据(早期增强成像)。
敏感性可能随临床严重程度而改变，病情越重敏感性越高(例如，入院时表现与心梗一样的心力衰竭或心律失常以及肌钙蛋白（cTn）的升高)。
在小型研究中，LGE的位置可能提示一个特定的病*病原体(侧壁LGE与细小病*B19有关；间隔LGE与人疱疹病*-6有关）。跨越不同的心肌层引起更广泛的LGE，虽不够特异，但要高度怀疑巨细胞性心肌炎（GCM）。
关于嗜酸性粒细胞性心肌炎，心肌整体水肿(T2加权成像)与心功能成反比，可能是早期特征，分辨率随着时间的推移而消失。弥漫性(可能是心内膜下)LGE和中壁LGE也可能存在，分辨率同样随着时间的推移也会消失。一般来说，因为暴发性心肌炎患者早期不稳定，CMR可能不会被考虑用于早期诊断。与无FM的患者相比，FM患者常表现为更加弥漫性LGE(图2)。
认识到LGE和T2显像可能无法捕获足够敏感的弥漫性炎症和纤维变性的心肌损害，即使在亚临床水平(如细胞外液比例映射图和T1/T2映射图)，用新方法绘制弥漫性心肌纤维变性、炎症，损伤的影像图已成为诊断辅助工具。
这些技术对CMR弛豫参数进行连续的精确量化，能反映发生在传统LGE或T1/T2加权成像阈值以下的炎症或纤维变性的程度。
事实上，增加组织映射图(细胞外液比例映射图或T1映射图)在诊断准确性上比传统的LakeLouise标准有了显著提高。即使非对比的心脏磁共振测量原生T1或T2可能增强诊断、跟踪心肌炎的活动和治疗反应。
在心肌炎中考虑到CMR组织映射图迅速发展的证据，学会指南现在已经开始建议在诊断中考虑这些映射技术。
图1.2例急性心肌炎的T2加权和LGE影像
1.左室下壁和侧壁心肌明显水肿（T2加权像，*箭头）与LGE区域一致；2.散在T2明亮区，提示水肿，LGE区域更小。
图2.急性心肌炎的急性期和慢性期LGE影像
急性期的中层心肌LGE，提示水肿；慢性期随访时已消散
这些区域早期代表急性心肌水肿(*箭头)，随着时间推移逐渐消失(右)
心脏CT检查心脏增强CT通常被用来评估引起心功能障碍原因之一的冠状动脉疾病。然而，一些报告表明，增强CT的延迟成像的方式与CMR相当，可以观察到CMR上LGE相类似的结果，新技术的出现(如细胞外液体比例映射图)可能很快作为辅助诊断指标。
虽然相对于CMR成像，CT可能提高了分辨率，但对造影剂的使用(尤其是最近进行冠状动脉造影后患者)和电离辐射是一个重要的限制。
核成像核成像中镓-67成像、锝-99m-MIBI显像或铊-单光子发射CT成像、铟-抗肌球蛋白抗体成像、18-氟氧葡萄糖正电子发射断层扫描，其中几种成像模式已被用于心肌炎检测。值得注意的是，尽管无心外膜冠状动脉阻塞的灌注缺失提示考虑心肌炎，但锝-99m-MIBI显像或铊-单光子发射CT成像灌注缺失对心肌炎的特异性较低。在CMR广泛应用之前，抗肌球蛋白显像在心肌炎的诊断以及潜在的预后影响(例如，在儿童)中有着长期的作用。
然而，一些关键的限制(包括成像时间、辐射和可行性)和CMR的实用性限制了核成像的临床应用。另外，PET作为CMR补充方式，可能作为一种新模式来检测心肌代谢和炎症。虽然PET研究都聚焦在肿瘤上,在心肌炎早期过程中PET成像可检测活跃的代谢/炎症，并且针对炎症细胞新的成像技术(如生长抑素受体显像)和心肌炎(炎症、细胞凋亡、纤维化)相关的分子病理类型的影像学正在兴起。
心内膜活检，冠状动脉造影术和侵入性血流动力学
在心源性休克的情况下，右侧心导管和冠状动脉造影是指导治疗策略的必要手段。
在左侧或右侧行心导管植入术时是否执行EMB的决定，取决于对心肌炎的临床怀疑、操作经验以及抗凝剂、抗血小板药物和溶栓治疗的预处理。根据AHA、ACC和ESC在年的联合声明，有两种情况下，EMB应该执行(I类适应症)：第一种是不明原因的新发心力衰竭（2周）伴有血流动力学不稳定。第二种是不明原因的新心衰（2周-3月），出现左室扩大、新发心动过缓（二度Ⅱ型、三度房室阻滞）、新发室性心律失常、标准治疗1-2周无效。可在CMR发现心肌水肿、浸润、瘢痕部位行EMB。3年ESC关于心肌及心包疾病推荐，所有临床疑似心肌炎的患者均应考虑冠状动脉造影及EMB。6年AHA的一个科学声明承认和扩大了年AHA、ACC和ESC联合声明，指出当心力衰竭进展迅速，高度怀疑时，考虑心内膜活检，原因只能由心肌组织学证实
此外，它认为这些措施对诊断是可用的和有效的
EMB受到采样误差的限制，这可以通过影像指导活检的位置来改善。一些临床医生检查CMR发现心肌水肿、浸润、损伤，并在磁共振成像异常部位进行EMB检查，尽管心肌酶和生物标志物正常时，LGE仍持续存在。当不能行磁共振检查时(例如，休克，存在金属装置)，如果有经验的术者和心脏病理学家随时可用，EMB可被认为是主要的诊断措施。然而，根据指南大多数出现FM的患者都有EMB的适应症，如图3所示。当有组织学诊断不确定时，可以使用病*基因组分析、免疫组织学或转录组生物标志物来达进一步确诊。
FM患者中早期初始管理和稳定
在FM患者中，最初的表现通常是心源性休克。
血管活性药物和机械支持对该综合征的识和管理，已经在其他综述和科学声明中得到了广泛的阐述。包括最近发表在《循环》杂志上的文献《现代心源性休克的处理:AHA的科学声明》图4显示了对心源性休克患者进行初始治疗的一般方法。FM患者心源性休克时常伴有心律失常，包括心房和室性快速心律失常、心传导阻滞引起的慢速心律失常、晕厥、心源性猝死等。在欧洲对炎症性心脏病的流行病学和治疗的研究中，心肌炎患者中的18%有心律失常。
除非心肌炎是由结节病、查加斯病或系统性自身免疫性疾病引起的，否则慢速心律失常比快速心律失常少见。
运动可触发这些心律失常，因此目前AHA科学声明和ESC立场声明推荐急性心肌炎患者，在炎症持续的情况下不要参加竞技体育活动。这些患者的心律失常可能是心肌水肿或炎症损害的结果，并且大多数研究也表明，CMR上的LGE患者更容易发生室性心律失常。由紧急救系统从家中或其他地方转来的病人处于不稳定的状态。对于心脏骤停或无脉性心律失常的患者，开始就遵循AHA现行的高级心脏生命支持指南治疗，从循环、气道和呼吸开始。最新指南一直强调高质量的胸外按压。
在急诊，治疗主要是心肺复苏和稳定生命体征，同时寻找诊断。临床提示
临床重要提示
AHA:AmericanHeartAssociation,美国心脏病协会
ACC:AmericanCollegeofCardiology美国心脏病学会
ESC:TheEuropeanSocietyofCardiology，
欧洲心脏病学会
ACS：acutecoronarysyndrome,急性冠脉综合征
AHF：acuteheartfailure,急性心力衰竭
EMB：endomyocardialbiopsy,心内膜下活检
FM：fulminantmyocarditis,暴发性心肌炎
LFT：liverfunctiontest,肝功能检查
NSAID：nonsteroidalanti-inflammatorydrug，
非甾体抗炎药
RHF：right-sidedheartfailure,右心衰竭
RUQ：rightupperquadrant,右上腹
URI：upperrespiratoryinfection,上呼吸道感染
VAD:ventricularassistdevice,心室辅助装置
CMR:cardiacmagneticresonance心脏核磁共振成像
LEG:lategadoliniumenhancement
延迟钆增强核磁共振成像
▼往期文章回顾▼暴发性心肌炎过敏性休克肺水肿一例室上速引发的肺水肿成人钙通道阻滞剂中*治疗专家共识脓*症之血小板减少的机制及意义感染相关?物标志物临床意义氯丙嗪与异丙嗪的区别恶性综合征中枢性眩晕敬请心衰患者院内管理的目标是缓解充血症状、优化指南推荐的药物治疗（GDMT）、干预心衰的病因和导致心衰恶化的因素。院内起始GDMT需从纠正心衰病理状态出发，结合循证证据把握各类药物的最佳起始时机，达到迅速缓解患者心衰症状，改善远期预后的目的。
二、心衰患者住院期间起始指南推荐药物优化治疗（GDMT）的最佳时机心衰主要发病机制之一是神经内分泌系统的过度激活，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）、交感神经系统（SNS系统）过度兴奋起主要作用，切断这两个过程是预防和治疗心衰的基础。因此，ACEI/ARB、β受体阻滞剂成为心衰治疗的基石用药。对于急性失代偿性心衰（ADHF）患者，住院期间时常会减量或停用这两种药物，因此重新评估其起始和剂量上调的时机尤为关键。尽管目前尚无院内启动ACEI/ARB强有力的随机临床数据，但GWTG-HF注册研究的观察性数据发现，在16,名患者中，出院前新开始使用ACEI/ARB的患者，1年内的死亡率和再入院率较低。心衰住院患者血流动力学稳定，血容量正常，肾功能状态稳定是起始或继续应用ACEI/ARB治疗的重要影响因素。GWTG-HF注册研究显示，在住院患者中停用ACEI/ARB的主要原因是肾功能不全和高钾血症3。对于院内β受体阻滞剂的启用，卡维地洛一项随机对照研究IMPACT-HF研究结果发现，在出院前处方的患者耐受性良好，且可提高60天内β受体阻滞剂的使用率。在IMPACT-HF研究中，卡维地洛起始用于容量状态优化管理后，停用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物，小剂量起始并至少需留院观察24小时4。影响β受体阻滞剂剂量调整或停用的主要因素包括：血流动力学不耐受、低灌注、反应性气道疾病、二度或三度传导阻滞、以及糖尿病等5。利钠肽系统（NPS）与RAAS存在交互作用，进而影响心功能状态和心脏重构，在心衰的病理生理中起着重要作用。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可抑制RAAS、增强NPS系统的保护作用，评估其院内用药的两项随机对照研究PIONEER-HF6和TRANSITION研究7结果显示，ADHF住院患者血流动力学稳定后早期用药可改善患者长期预后，降低心血管不良事件发生风险。判断患者血流动力学稳定，起始用药的时机为用药前6小时内SBP≥mgHg、无症状性低血压、24小时内未静脉注射利尿剂或利尿剂的静脉注射剂量未增加、未静脉注射血管扩张剂；24小时内未静脉注射正性肌力药物。影响ARNI启用和滴定的主要因素是低血压。除了上述三类药物外，伊伐布雷定作为选择性、特异性窦房结If通道阻滞剂，减慢心率的同时不影响心肌收缩力和心脏传导功能。通过降低心率、减少心率变异性，抑制SNS和RAAS系统的过度激活；通过心率和有效动脉弹性（Ea）的交互作用使后负荷降低，改善心室-动脉偶联，增加每搏输出量，改善左室充盈，进而逆转心脏重构8。根据年中国心衰诊治指南9及真实世界研究中积累的临床数据10-13，伊伐布雷定适用于两类住院患者：(1)对于存在β受体阻滞剂绝对禁忌（如哮喘发作、血流动力学不稳定、II度AVB）或相对禁忌（心衰加重、血压偏低）的患者，由于β受体阻滞剂在住院早期或出院前无法启用或不耐受剂量调整，此时优先起始伊伐布雷定或联合小剂量β受体阻滞剂，可迅速改善患者心衰症状，并帮助β受体阻滞剂剂量上调13。(2)对于可起始β受体阻滞剂治疗的患者，临床医生可根据患者心率、血压和症状等情况综合评估其当前应用剂量是否可视为已达到“最大耐受剂量”11，并同时联合伊伐布雷定形成机制互补,快速改善心衰症状，长期应用共同改善心衰预后。评估伊伐布雷定院内起始的随机对照研究ATHIC-AHF、PRIME-HF研究，以及OPTIMIZE注册登记研究均显示院内同时与β受体阻滞剂起始治疗，可显著改善患者心衰症状和心功能，降低再入院率10-12。应用时机一般为新发急性心衰或慢性心衰急性失代偿入院治疗24∽48小时至出院前稳定期间，此时患者病情改善，血流动力学恢复稳定，停用正性肌力药/血管加压药14，患者LVEF＜40%，窦律，心率＞70bpm，BP＞90/50mmHg。综合以上几大类院内起始改善预后药物治疗的循证证据，当心衰住院患者病情稳定，即血流动力学稳定（不需要正性肌力药或血管加压药）、临床血容量正常（转为口服利尿剂治疗），一般可考虑安全地启动指南推荐的药物优化治疗（GDMT）5。总结近期发表的国内最大规模心衰医疗质量评价研究结果显示，医院对心衰住院患者的管理水平存在较大院间差异，整体管理质量堪忧。评价院内管理的综合质量评分仅为40%，与美国和欧洲70%以上评分差距甚大15。进一步提示临床医生应积极加强对心衰住院患者医疗质量的提升，根据国内外指南共识对院内不同阶段的患者制定完善的治疗随访计划。尤其当患者病情稳定后到出院过渡期间，要充分评估患者容量负荷和症状改善的情况、实验室关键预后参数的变化，在患者出院前起始具有循证证据的药物优化治疗，从而降低患者心衰恶化及再住院率，改善患者长期预后。刘宇扬教授
首都医科医院，主任医师，中华医学会心血管分会女性学组委员，中国医师协会心血管内科医师分会冠脉学组委员。
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