截至目前，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）仍然是心血管领域的未解之谜。在临床上，HFpEF具有普遍性、致死性和异质性，且缺乏有效的治疗方法，是临床实践中面临的一大挑战。
医脉通编译整理，未经授权请勿转载。PARADIGM-HF试验结果的发布，证实了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中的疗效，同时也激发了研究者们探索ARNI在治疗HFpEF中的潜在希望。然而，PARAGON-HF结果的发布使我们再次面对现实。与其他的阴性试验相同，PARAGON-HF试验的一些阳性信号被识别出来，尤其是最低射血分数保留组的患者可以在沙库巴曲/缬沙坦（Sacubitril/Valsartan）中获益。那么，在某些HFpEF患者中是否存在HFrEF样表型，两者是否能共存？近日，Circulation发表的一篇文章对此进行了探讨。有什么证据表明低LVEF对ARNI疗效是必需的?
PARADIGM-HF试验证实了沙库巴曲/缬沙坦在HFrEF治疗中具有显著的优势，为HFrEF治疗新时代奠定了基础。为探究沙库巴曲/缬沙坦在HFpEF患者中的疗效，PARAGON-HF试验采用了与PARADIGM-HF试验相同的纳入标准，除外LVEF值降低。结果显示，在HFpEF患者中，ARNI在预防心力衰竭或心血管死亡住院方面并不优于缬沙坦。然而，预先指定的亚组分析显示，ARNI在低LVEF（中位LVEF值57%）和女性两个亚组患者可潜在获益。那么，表征左室功能的粗参数LVEF的差异是否可以解释ARNI在治疗心力衰竭时的疗效？首先，必须明确HFpEF是一种具有高度异质性和复杂性的综合征。在PARAGON-HF试验中，LVEF值最低的患者在ARNI中获益最多，这强调了心室重构的决定因素在HFpEF中的重要性。例如，缺血性疾病的患病率在PARAGON-HF试验中是30%，在PARADIGM-HF试验中则为60%。这是因为在缺血事件后，功能性心肌丧失更容易诱发HFrEF，而非HFpEF。尽管如此，在HFpEF患者中缺血性疾病的比例也不容忽视。因此，有学者提出这一假设：与心肌显著丢失相关的HFpEF表型具有HFrEF样的病理生理样成分，并且可能部分受益于ARNI治疗。HFpEF和HFrEF具有不同的病理生理学特征，但可并存与同一患者中
目前，越来越多的临床前和临床证据表明，HFpEF和HFrEF具有不同的病理生理学机制。HFrEF以心肌细胞丢失、细胞内能量稳态紊乱和钙离子调控障碍为特征；而代谢和炎症改变在心肌细胞和其他细胞中的协同作用则会引起HFpEF。据此，有学者提出了一个有趣的概念，即两种不同的病理生理机制共存并最终导致临床心力衰竭综合征：两种机制共存，一种不改变LVEF值，一种改变LVEF值。这种两种病理生理机制并存的例子在其他医学领域同样存在。例如，1型和2型糖尿病可以发生在同一患者中。在这种情况下，不同的病理生理学机制有助于共同的临床表型。什么时候HFrEF与HFpEF可以同时发生?
在临床实践中，LVEF为40%-55%的心衰被定义为射血分数处于中间范围的心衰（HFmrEF）。既往研究（事后分析）的结果表明，HFrEF的经典治疗方法对HFmrEF患者有效，ARNI同样如此。然而，尽管最近进行了更新，但现行指南仍然建议HFmrEF患者遵循HFpEF的推荐进行治疗，如避免β受体阻滞剂治疗。这些针对HFrEF病理生理机制的治疗方式似乎是有效的，难道这些病理生理机制在HFpEF患者中存在？HFmrEF患者是一类异质性较大的人群。从合并症角度来看，HFmrEF患者与HFpEF患者更为相似，如患者更易合并糖尿病和肥胖、老年和女性的比例较高。然而，HFmrEF患者的冠心病发病率与HFrEF患者相似，外向型心室重构（eccentricventricularremodeling）的发生率高于HFpEF患者。研究者建议将HFmrEF患者分为三组：①HFrEF恢复（recoveringHFrEF）：对抗心肌重构治疗有反应；②轻度HFrEF：有轻度心肌损伤的低危HFrEF患者；③同时具有HFrEF和HFpEF的病理生理学表现。当然，这可能过于简单化，部分HFmrEF还可能是合并冠状动脉疾病的HFpEF。众所周知，女性的基线LVEF高于男性。那么，在PARAGON-HF试验中，女性患者的潜在获益是否与此相关，即部分LVEF50%的女性HFpEF患者实际上是HFrEF？在这些患者中，ARNI是否是因为HFrEF的病理生理学成分而起效？同样，这些信息是在事后分析或预先设定的亚组分析中获得的，有必要设计一项专门的试验进行探究。结语
不同的病理生理机制最终可导致共同的临床表现，这样的案例有很多；有时不同的机制可出现在同一个体中。因此，有理由认为，针对每一种病例生理机制的明确治疗方法，都可能使患者获益。PARAGON-HF试验的结果是否可以让我们更清晰地认识到这一临床问题，即HFpEF和HFrEF可以在同一患者中共存。显然，LVEF不能同时保留或者降低。这可能提示，我们对LVEF这个有缺陷的指标的热爱蒙蔽了我们，使我们无法看到在生物学上不同机制可以共存的事实。如果确实如此，针对特定病理生理机制的治疗可能是有益的，对特定亚组患者特征的进一步分析也可能有助于克服LVEF导向治疗方法的局限性。如果临界LVEF患者确实可在针对HFrEF和HFpEF的治疗方法中有潜在获益，则有必要设计专门的临床试验来验证这一假设。医脉通编译自：GabrieleG.Schiattarella,DanTong,JosephA.Hill.CanHFpEFandHFrEFCoexist?.Circulation.;(9):-.