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层层剖析，锤炼临床诊疗思维
骨骼肌是执行人体运动功能的主要器官，同时也是人体能量代谢的主要部位。
骨骼肌疾病也称肌肉疾病，主要包括周期性麻痹、多发性肌炎、进行性肌营养不良症、强直性肌营养不良症和线粒体肌病等。还有一类为神经-肌肉接头疾病，如重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征。
那么，在临床工作中遇到肌肉疾病时应如何识别呢，笔者借临床工作中遇到的一例与大家分享~
病例回顾
患者男53岁主因“右眼睑下垂6月加重，伴吞咽困难1月”入院。
患者6月前无明显诱因出现右眼睑下垂，无头晕、恶心、呕吐，无视物模糊、饮水呛咳，无肢体麻木及无力，就诊于当地诊所行针灸治疗，症状未见缓解。
5月前出现言语不利，自述某些字词表述不清，再次就诊于当地诊所，给予口服中药治疗，症状未见缓解。
1月前上述症状加重，并出现吞咽困难、四肢无力，伴饮水呛咳。自述上述症状晨起明显減轻，夜间明显加重，且活动后加重，休息后可减轻，医院，查头颅MRI＋DWI+MRA：两侧额叶点状缺血变性灶，考虑左侧颞极蛛网膜囊肿，颅内动脉硬化。
给予输液（具体不详）等治疗，症状未见缓解，就诊于我院。
既往体健，家族史、个人史无特殊。
入院查体：生命体征平稳，心肺腹未见明显异常。神清语利，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球各方向活动可，无复视及眼震，右眼上睑下垂，双眼脸闭合无力，双侧额纹及鼻唇沟对称，示齿口角不偏，伸舌居中，双侧软腭抬举有力，悬雍垂居中，咽反射减弱。转头及耸肩有力，四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射减弱，双例病理征未引出，疲劳试验阳性。
入院后辅助检查：生化全项：同型半胱氨酸：17.9umol/L；男性肿瘤全项、血沉、风湿三项、粪便分析、凝血五项、甲功全项未见明显异常。
胸部CT平扫：双肺上叶肺气肿，左肺上叶舌段条索。双肺下叶坠积性改变，右肺及左肺上叶散在微小结节。
神经电生理：重复频率电刺激，右侧斜方肌、左侧小指展肌、左侧眼轮匝肌低频刺激波幅递减；左侧小指展肌高频刺激波幅未见特征性改变。提示；神经肌肉接头突触后膜受累。
表1新斯的明试验
注：0分为正常。上睑无力1分为患者平视正前方睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左右眼各计分，该患者右眼睑遮挡为10～2点水平；上睑疲劳1分为患者持续睁眼向上方注视，记录诱发出眼睑下垂的时间，以上睑遮挡角膜9～3点为标准，左右眼各计分，31～60s为1分，该患者右眼睑下垂的时间为40s；咀嚼吞咽功能2分为进普食后疲劳，进食时间延长，但不影响每次进食量。用药20、40、50、60分钟后评分同10分钟。
重症肌无力检测5项外送检验结果回报：AchR（乙酰胆碱受体）抗体IgG：＞20nmol/L，Titin（肌联蛋白）抗体IgG：阳性（1.97）。
结合患者症状、体征及辅助检查结果，最终诊断为重症肌无力，中度全身型。
治疗上给予口服溴吡斯的明60mg3/日、醋酸泼尼松龙30mg1/日，静点免疫球蛋白25g1/日（疗程5天），同时给予营养神经、抑酸护胃、补钙预防骨质疏松等治疗。出院时患者咀嚼无力及肢体无力明显好转，继续随访患者。
讨论
重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的获得性神经—肌肉接头传递障得的自身免疫性疾病。主要由于突触后膜上AChR受损引起。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，活动后症状加重，经休息或胆碱酯酶抑制剂治疗后症状减轻。
发病机制
目前MG发病机制被认为与自身抗体介导的AchR的损害有关。主要由AchR抗体介导，在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AchR被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。针对AchR的免疫应答与胸腺有着密切关系，MG患者中有65%-80%有胸腺增生。
临床表现
发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力，四肢肌肉受累以近端无力为重。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。
1.全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。
2.眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80%以上的MG患者。
问
那么，为什么眼肌最易受累呢[1]？
1.眼肌的工作性质是合作关系，即需要高度精确的协调性，因此某一眼肌轻微无力即可导致视轴不协调和视物双影，而这种轻微无力的改变在四肢肌上不易被发现；
2.眼肌与其他骨骼肌不同，它含有单一纤维和多数神经支配的肌肉纤维，而单一神经支配的纤维接头的突触褶皱缺少复杂性，使传导安全系数降低，从而增加了肌无力的易感性；
3.面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。
4.颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。
5.重症肌无力危象：指呼吸机受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。口咽肌无力和呼吸肌乏力者易发生危象，诱发因素包括呼吸道感染、手术（包括胸腺切除术）、精神紧张、全身疾病等。心肌偶可受累，可引起突然死亡。大约10%的重症肌无力出现危象。
辅助检查
1.重复神经电刺激：为常用的具有确诊价值的检査方法。应在停用新斯的明17小时后进行，否则可出现假阴性。方法为以低频（3～5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、正中神经和副神经等运动神经。MG典型改变为动作电位波幅第5波比第1波在低频刺激时递减10％以上或高频刺激时递减30％以上。90％的重症肌无力患者低频刺激时为阳性，且与病情轻重相关。
2．单纤维肌电图：通过特殊的单纤维针电极测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长来反映神经﹣肌肉接头处的功能，该病表现为间隔时间延长。
3.AChR抗体滴度的检测对重症肌无力的诊断具有特征性意义。85％以上全身型重症肌无力患者的血清中AChR抗体浓度明显升高，但眼肌型患者的AChR抗体升高可不明显，且抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致。
4．胸腺CT、MRI：可发现胸腺增生和肥大，考虑胸腺瘤可能。
诊断
下述实验有助于MG的诊断：
1.疲劳试验（Jolly试验）嘱患者持续上视出现上脸下垂或两臂持续平举后出现上臂下垂，休息后恢复则为阳性。
2.抗胆碱酯酶药物试验
（1）新斯的明（neostigmine）试验：新斯的明0.5～1mg肌内注射，20分钟后肌无力症状明显减轻者为阳性。可同时注射阿托品0.5mg以对抗新斯的明的*覃碱样反应（瞳孔缩小、心动过缓、流涎、腹泻和呕吐等）。
（2）腾喜龙（tensilon）试验：腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml，静脉注射2mg，观察20秒，如无出汗、唾液增多等不良反应，再给予8mg，1分钟内症状好转为阳性，持续10分钟后又恢复原状。
治疗
1.药物治疗[2]
（1）胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗：最常用的是溴吡斯的明，是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3-4次/d，全天最大剂量不超过mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。
（2）糖皮质激素：目前仍为治疗MG的一线药物，可使70％-80％的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kgd）清晨顿服，最大剂量不超过mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6-8周效果最为显著。75％轻-中度MG对mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5-7d递增10mg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。
（3）免疫抑制治疗：如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤及环磷酰胺。其在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。
3.胸腺切除治疗：适用于伴有胸腺肥大和高AChR抗体效价者；伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者；年轻女性全身型MG患者：对抗胆碱酯酶药治疗不满意者。
4.大剂量静脉注射免疫球蛋白：外源性IgG可以干扰AChR抗体与AChR的结合从而保护AChR不被抗体阻断。IgG0.4g/（kgd）静脉滴注，5日为一疗程，作为辅助治疗缓解病情。
5.危象的处理：危象指MG患者在某种因素作用下突然发生严重呼吸困难，甚至危及生命。须紧急抢救。危象分三种类型：
（1）肌无力危象：为最常见的危象，疾病本身发展所致，多由于抗胆碱酯酶药量不足。如注射腾喜龙或新斯的明后症状减轻则可诊断。
（2）胆碱能危象：非常少见，由于抗胆碱酯酶药物过量引起，患者肌无力加重并且出现明显胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动及*覃碱样反应。可静脉注射腾喜龙2mg,症状加重则应立即停用抗胆碱酯药物，待药物排除后可重新调整剂量。
（3）反拗危象：由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现严重的呼吸困难，腾喜龙试无反应，此时应停止抗胆碱酯酶药，对气管插管或切开的患者可采用大剂量类固醇激素治疗，待运动终板功能恢复后再重新调整抗胆碱酯酶药物剂量。
表2肌无力危象和胆碱酯能危象的鉴别
小结：
总体而言，重症肌无力患者一般预后良好，但危象的死亡率较高。此外，由于重症肌无力发病缓慢，初期症状不明显，很容易被忽视，因此需要我们早期识别和诊断，才能对疾病的治疗有所帮助。
参考文献：
[1]李柱一,常婷.重症肌无力的诊断与治疗[J].中华神经科杂志,,55(03):-.
[2]MantegazzaR,BernasconiP,CavalcanteP.Myastheniagravis:fromautoantibodiestotherapy[J].CurrOpinNeurol,,31(5):-.
本文首发：医学界神经病学频道
本文作者：LL
审核专家：邓才洪副主任医师
责任编辑：陆离先生