在过去的十年中，免疫疗法对各种类型的癌症的治疗产生了巨大影响，部分患者获得持久缓解。这些疗法中最有效的方法是阻断细胞*性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4，程序性死亡（PD）-1或其配体PD-L1的单克隆抗体，即免疫检查点抑制剂。但免疫疗法也对人体大部分器官系统产生炎症*性，经常导致治疗中止，并可能导致长期的不良后果。目前尚未研究出预测这些*性事件的危险因素,尤其是严重的*性反应（例如心肌炎）或永久性的*性反应（例如自身免疫性糖尿病）。本文介绍了当前免疫检查点抑制剂的不良反应和对策。
1CTLA-4和PD-1抑制受体的功能
检查点抑制剂免疫疗法已经改变了多种恶性肿瘤的治疗方法，延长了生存期，某些病人还产生了持久的缓。T细胞通过其通过T细胞受体（TCR）可以识别MHC结合的肿瘤细胞肽。通过CD28和其他受体的共刺激信号有助于加强T细胞活化，而共抑制受体CTLA-4和PD-1则抑制T细胞活化。CTLA-4储存在细胞胞浆内，在T细胞活化初期转运到细胞表面。CTLA-4是抑制性受体,CD28是共刺激受体,两者的配体都是淋巴结抗原呈递细胞上的相同配体（CD80和CD86）结合。CTLA-4以更高的亲和力结合这些配体，和CD28竞争配体。CD80和CD86由活化的抗原呈递细胞表达，因此CTLA-4在淋巴结的T细胞活化的启动期间提供了抑制性反馈信号。CTLA-4还可能抑制肿瘤内树突状细胞激活T细胞。因此治疗性抗体结合CTLA-4后使更多的CD80/CD86配体和CD28共刺激受体结合,增强T细胞活化的启动。
T细胞活化可诱导PD-1表达，从而提供抑制T细胞功能的抑制信号。活化的T细胞分泌的IFNγ诱导PD-L1在靶细胞（例如胰腺β细胞）上表达。该途径抑制自身免疫的发生。因此治疗性抗体一旦阻断该途径将增强T细胞的活化，导致细胞*性和促炎性细胞因子的释放。
在T细胞中PD-1的功能和CTLA-4的功能互不干涉。类似于CTLA-4，T细胞活化后PD-1的表达上调，尤其是在反复刺激的T细胞（包括浸润肿瘤的T细胞）中表达最强。PD-1配体PD-L1和PD-L2显示不同的表达模式。PD-L2主要在免疫细胞上表达，而PD-L1具有更广泛的分布。多种炎症因子,包括活化T细胞分泌的干扰素（IFN）γ，会刺激PD-L1的表达，因此可抑制T细胞介导的炎症和自身免疫。PD-1通过募集SHP-2磷酸酶抑制T细胞活化的早期阶段。
图1靶向抑制性CTLA-4和PD-1受体的抗体对T细胞功能的调节作用(A)CTLA-4受体生物学。CTLA-4抑制受体和CD28共刺激受体与淋巴结抗原提呈细胞上的相同配体（CD80/CD86）结合。（B）PD-1受体生物学。PD-1的表达是由T细胞激活诱导的，从而提供了抑制T细胞功能的信号。活化T细胞分泌IFNγ诱导靶细胞（如胰腺β细胞）表达PD-L1。2检查点抑制剂的*性表现
检查点抑制剂的免疫*性很广。这些*性可以表现为单器官炎性疾病（例如，皮炎）或影响多个系统的全身性疾病。*性累及的器官因人而异，多数在治疗的最初几个月内发生。最常影响的器官和组织是皮肤、胃肠道、肝脏和呼吸道上皮等屏障组织，这与CTLA-4和PD-1的基本免疫调节功能一致。其次是影响内分泌系统。关节炎也相对发生率约10％。CTLA-4抗体和PD-1抗体联合使用的时候*性的发生率会增加。
心脏和神经*性很少见，但发展迅速，是死亡的重要原因。内分泌器官的炎症很少致命，但通常会导致永久性器官功能障碍，因此需要终身补充激素，影响生活质量。同样，在免疫治疗停止后很长一段时间内，关节疼痛会持续很久，活动能力下降并需要长期治疗。皮肤*性最常见，但通常是轻度的，局部治疗后可以缓解。
图2.容易受到检查点抑制剂影响的器官（A）PD-1/PD-L1（左）或CTLA-4/联合（右）阻断后炎症*性最严重的器官。
（B）受检查点抑制剂*性影响的器官的发病率和严重程度之间的关系。
（C）和检查点抑制剂*性易感性相关的潜在因素。
3检查点抑制剂的*性机制
了解*性的免疫机制是有针对性的治疗策略的基础。事实上这些*性反应本身是一个很好的免疫生物学模型，因此反映了CTLA-4，PD-1和PD-L1的体内稳态功能。
3.1.效应T细胞反应
组织病理学分析发现大量CD8+T细胞浸润，而CD4+细胞较少。
在对接受CTLA-4或CTLA-4/PD-1抗体治疗后出现结肠炎的患者进行的结肠活检组织中存在大量的细胞*性CD8+T细胞。T细胞受体基因的克隆重排分析表明，大多数扩增的CD8+T细胞与相同患者的组织驻留的记忆细胞群体有相同的受体，表明这些扩增的细胞至少部分源自结肠中的常驻记忆细胞，这些记忆细胞本来受到CTLA-4和/或PD-1受体抑制，但在检查点抑制剂治疗后被重新激活。但是否类似的常驻记忆细胞扩增也和其他屏障器官（如皮肤或肺）的*性有关仍有待确定。
3.2抑制Treg细胞
是否在用抗CTLA-4抗体治疗后发生Treg细胞耗竭尚不清楚，目前仍有争议。
3.3.B细胞和抗体
尽管在用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中经常观察到甲状腺炎，但没有检测到桥本甲状腺炎中常见的经典自身抗体。同样，在自身免疫性肝炎中的经典抗体在检查点抑制剂肝炎的患者中通常不存在。但出现类似于重症肌无力的神经肌肉炎性综合征的部分患者中可检测到的抗乙酰胆碱受体抗体，表明与经典重症肌无力有潜在的联系。
从另外一个角度看，抑制剂的炎性*性可分为两类：（1）具有局部微生物群的上皮器官的*性，可能和大量组织驻留T细胞相关。上皮组织有各种各样的微生物，因此有大量的组织驻留T细胞（Trm）浸润。在CTLA-4和PD-1受体作用下Trm的数量受到控制，而这些抑制性信号的丧失可能导致克隆性的快速扩增并转化为高度细胞*性状态。（2）无菌器官少量T细胞浸润的*性，包括内分泌器官。并非所有的自反应性T细胞都能在胸腺中逃脱阴性选择。阻断T细胞上的PD-1和/或CTLA-4抑制受体可能会促进这些罕见的自反应性T细胞的活化和扩增。
图4假设的炎症*性分类（A）微生物群定殖的屏障器官含有丰富的组织驻留T细胞（Trm）群体，可以识别微生物抗原。检查点抑制剂导致Trm的再激活。（B）内部无菌器官往往有较少数量的浸润性T细胞。潜在自身反应性T细胞克隆的激活可能是无菌器官（如内分泌器官或心脏）中检查点抑制剂诱导*性的初始步骤。4检查点抑制剂炎症*性与自发性自身免疫性疾病的关系
尽管检查点抑制剂结肠炎通常起病较快，但溃疡性结肠炎（UC）和检查点抑制剂结肠炎在临床上相似。在内窥镜下两者无法区分。在溃疡性结肠炎中，观察到IL17+CD8T细胞增加，而在检查点结肠炎中IL17表达未改变。
图3检查点抑制剂导致结肠炎症的途径。在CTLA-4和/或PD-1抑制性受体被阻断后，对微生物抗原具有特异性的组织驻留记忆T细胞重新激活，分泌炎性细胞因子（IFNγ）。IFNγ和其他细胞因子从循环中招募T细胞，抑制Treg介导的抑制。T细胞介导的细胞*性和炎性细胞因子信号可能导致结肠组织损伤和屏障完整性丧失。
在自发的1型糖尿病（T1D）和检查点抑制剂糖尿病中，产生胰岛素的β细胞都会被破坏。T1D最常发生于儿童期，其进展缓慢。相反在检查点抑制剂糖尿病中β细胞迅速丢失。患者可能已经携带了胰岛反应性T细胞，并具有检查点阻断作用，从而可以迅速重新激活并进一步扩增此类T细胞。在其他快速进行的*性反应（例如心肌炎）中也可能是这种情况。T1D和检查站糖尿病的免疫学参数和免疫遗传学也有所不同。尽管在诊断时95％的自发性T1D患者具有针对至少一种胰岛抗原的自身抗体，但仅在40％的检查点糖尿病患者中检出了自身抗体。因此检查点抑制剂*性和自身免疫性疾病有重要差异。
5检查点抑制剂*性的治疗方法
糖皮质激素
目前尚无通过随机对照试验评估的*性治疗方法。当前的指南均基于回顾性分析、癌症治疗的临床研究的经验和个案报道。大剂量全身性糖皮质激素几乎对所有*性都对有效。皮肤*性可以采用局部用药治疗。内分泌*性通常在靶器官功能丧失后被发现，因此失去了治疗机会。在大多数情况下免疫抑制可以成功地逐渐减量。动物模型表明，糖皮质激素可能会抑制T细胞的抗肿瘤活性，诱导活化的T细胞凋亡。回顾性研究表明糖皮质激素可能会降低检查点抑制剂的临床疗效，尤其是在开始免疫治疗时就使用全身性糖皮质激素的病人。然而全身性糖皮质激素仍然是严重*性的一线疗法。
细胞因子抗体
急性炎性细胞因子TNF-α，IL-6和IL-1β在多种自身免疫性疾病中起着重要作用。根据数项回顾性研究以及癌症免疫疗法试验中的有限数量的患者的治疗经验，TNF-α抗体对由CTLA-4或PD-1/PD-L1抑制剂诱导的糖皮质激素难治性小肠结肠炎的治疗非常有效。
尚不清楚TNF-α抗体对肿瘤的影响。在动物模型中，TNF-α抗体与检查点抑制剂有协同作用，增强CD8T细胞的免疫力。在人类中是否是这种情况尚不清楚。对结肠炎患者进行的一项小型回顾性研究未显示出对总体存活率有负面影响，但荷兰的一项前瞻性队列研究发现，使用TNF-α抗体与免疫治疗后癌症存活率降低之间存在相关性。但由于大多数接受TNF-α抗体的患者也接受了大剂量糖皮质激素的治疗，因此这种相关性可能反映了大剂量糖皮质激素的使用，而不是TNF-α抗体。
IL-1β与人类肺癌的发生有关。在抗IL-1β单克隆抗体canakinumab用于治疗心肌梗塞的3期试验中，canakinumab剂量依赖性减少肺癌死亡率。目前正在临床试验中直接评估IL-1β抗体和PD-1抗体的协同作用。
IL-6抗体对免疫*性有效。由于IL-6升高与接受检查点抑制剂治疗的患者的肿瘤预后差相关，而且小鼠模型显示了检查点抑制剂与IL-6抗体之间有协同作用，目前正在进行一项针对转移性黑色素瘤患者的多中心试验评估检查点抑制剂与IL-6抗体的联合用药方案的疗效。
抑制T细胞迁移
整联蛋白抗体可以抑制炎症反应。Vedolizumab是一种α4β7整联蛋白抗体，可阻止免疫细胞向胃肠道粘膜迁移。在类固醇难治性小肠结肠炎患者的回顾性分析中Vedolizumab的疗效和TNF-α抗体相当。
抑制共刺激
CTLA-4-Ig在多种自身免疫性疾病中有效。CTLA-4-Ig与CD80/CD86共刺激蛋白结合，并阻止其与CD28结合。CTLA-4-Ig已被用于难治性检查点抑制剂*性，疗效明显。由于治疗的患者数量非常少，是否会影响抗肿瘤反应需要进一步研究。
图4检查站抑制剂致炎性*性的潜在治疗靶点。图的上部显示了可能不会损害肿瘤免疫的治疗策略。下半部分显示的治疗方法可以减轻炎症*性，但同时也会对肿瘤免疫产生负面影响。
高危患者
目前，我们对*性相关的危险因素的了解极少。有研究发现自身免疫性疾病患者发生不良事件的风险较高。对于高危人群，将检查点抑制剂的联合治疗改为单药治疗会降低风险。
小编总结
活化T细胞是目前肿瘤免疫治疗的主要效应细胞。负反馈机制（检查点阻断）的抑制可使T细胞介导的肿瘤免疫增强，但也导致严重的炎症*性。现有数据表明，T细胞对髓样细胞的募集和激活可导致局部和/或全身释放促炎性细胞因子（包括IL-6、TNF-α和IL-1β），这些细胞因子在这些炎症*性中起主要作用。以这些炎症途径为靶点可以在保持抗肿瘤免疫的疗效的同时抵抗甚至预防炎症*性。
参考出处
1.MichaelDougan,AdrienneM.Luoma,StephanieK.Dougan,KaiW.Wucherpfennig,Understandingandtreatingtheinflammatoryadverseeventsofcancerimmunotherapy,Cell,,
