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十一月
当心脏不能泵出足够的血液和氧气来支持身体其他器官时，就会发生心力衰竭。早在年美国每9例死亡就有1例的诱因是心力衰竭。在诊断出心力衰竭后五年内约有一半的人死亡。虽然心肌肥厚有助于维持心脏功能一段时间，但心肌长期肥厚对心脏有害并最终导致心功能不全和心力衰竭。心肌肥厚是对病理刺激包括高血压、心肌梗塞、血管紧张素系统激活的重要适应性反应。在心肌肥厚发生的过程中会引发多种信号通路表达变化，但是关于如何调节这些基因的表达以及下游因子的表达的治疗手段方面的研究还很不清楚。
来源：InteractiveAtlasofHeartDiseaseandStroke
泛素化蛋白酶体与溶酶体-自噬信号通路是细胞中重要的蛋白质降解途径。自噬通常被认为是一种降解蛋白和异常蛋白聚集物的非特异性过程。与自噬相对应的，泛素化蛋白酶体是真核生物中细胞内蛋白的主要降解途径。标准的20S蛋白包括三个β亚基，β1、β2和β5。在细胞因子如干扰素-γ等的刺激下，β1i、β2i、和β5i会被诱导生成，替换原来标准的β亚基形成20S免疫蛋白酶体。已有一些研究发现，β5i在引起心肌肥厚的胁迫下表达量和活性会显著升高。但是β5i调节心肌肥厚方面的功能还很不清楚。
近日，大连医院李汇华与首都医科大学王红霞实验室合作就心肌肥厚的治疗与免疫蛋白酶体与自噬通路相联系，在ScienceAdvances发表题为Theimmunoproteasomecatalyticβ5isubunitregulatescardiachypertrophybytargetingtheautophagyproteinATG5fordegradation的论文，为心肌肥厚引起的心力衰竭提供了新的治疗方案。
对心肌损伤中蛋白酶体亚基表达谱进行鉴定后作者们发现，在野生型小鼠中诱导严重的心肌肥厚后β5i的mRNA水平显著升高（图1）。在心力衰竭病人的样本切片中也可以发现，β5i表达量明显升高。
图1血管紧张素诱导心肌肥厚后，β5imRNA水平显著升高
在原代心肌细胞中敲低β5i后，会明显减弱血管紧张素诱导的心肌细胞增大的表型，使得心肌细胞的大小恢复到与野生型相似。有越来越多的证据表明，蛋白酶体被抑制后会通过上调自噬信号通路来补偿。因此，作者们想要知道，敲低β5i后对于自噬信号途径有什么影响。作者们发现敲低β5i后能够促进自噬的发生，而且这种作用是通过调节ATG5蛋白的稳定性而达到的。通过免疫共沉淀的实验，作者们发现β5i与ATG5能够发生相互作用，并且β5i能够促进ATG5蛋白的降解。
图2β5i通过自噬对心肌细胞尺寸发挥调节作用
之前提到的β5i敲低后能够延缓血管紧张素诱导产生的心肌细胞尺寸增大的表型，更近一步地，作者们发现β5i是通过调节ATG5影响自噬途径调节心肌细胞尺寸（图2）。总的来说，β5i活性被抑制后被自噬信号通路补偿，而自噬被抑制后则会逆转β5i敲低对心脏的保护作用。
总而言之，作者们发现了免疫蛋白酶体亚基β5i在病理性心肌细胞肥厚中的重要作用。β5i通过靶向ATG5的降解从而抑制自噬的活性，在血管紧张素诱导的心肌肥厚中作为重要的正向调节因子。同时作者们还并发现了病理性肥厚的心肌细胞中免疫蛋白酶体与自噬之间必不可少的代偿性联系，为进一步的解决心力衰竭等疾病提供了新的治疗方案与思路。
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