4月9日中华医学会心血管病学分会（CSC）与美国心脏病学学会（ACC）线上探讨了第69届ACC年度科学会议（ACC.20/WCC）中心力衰竭领域的热点研究，医院韩雅玲院士，首都医科医院马长生教授作为本次会议的大会主席。心力衰竭领域研究热医院杨杰孚教授主持，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院LeeR.Goldberg教授和医院王祖禄教授分别就射血分数保留型心力衰竭（HFpHF）和射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者治疗的最新进展作了专题报告。
LeeR.Goldberg教授首先指出HFpEF是心力衰竭的主要类型，其定义为存在心衰症状和/或体征，左室射血分数（LVEF）≥50%，利钠肽水平升高，同时至少存在以下一条附加标准时，①相关结构性心脏病（左室肥厚和/或左房扩大），②舒张功能障碍。HFpEF涉及心脏和其他器官的相关机制，并与常见的合并疾病存在复杂的相互作用。HFpEF的发病率、死亡率和医疗费与HFrEF相当，因此HFpEF的管理已成为心血管领域临床医生和科学家所面临的最大的挑战。
HFpEF占所有心力衰竭患者的50%，近年来其患病率正在逐渐增加，然而，目前国际上仍缺乏有效的HFpEF治疗方案，全世界都迫切需要了解HFpEF的预防和治疗。临床上，大约50%的急性失代偿性心衰住院患者为HFpEF，其2-3月内的再住院率与HFrEF患者相似，OPTIMIZE-HF研究中，HFpEF患者的3个月再住院率为29.2%；而HFrEF患者为29.9%；此外，HFpEF患者住院死亡率和出院60-90天内死亡率也与HFrEF患者相当，ADHERE研究中两种类型心衰住院患者的死亡率为HFpEF2.8%vs.HFrEF3.9%；OPTIMIZE-HF研究中两种类型心衰患者出院后60-90天期间死亡率为HFpEF9.5%vs.HFrEF9.8%。CHARM研究结果显示HFpEF患者的心衰症状和体征如水肿、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、静息时呼吸困难、第三心音、爆裂音、颈静脉压6cm等发生率也与HFrEF患者相似。HFpEF目前的主要治疗手段为使用利尿剂控制症状，治疗高血压，治疗其他合并疾病，控制房颤心室率（或维持窦性心律？），治疗心肌缺血等。
本次ACC.20公布了多项PARAGON-HF研究的最新亚组分析结果，PARAGON-HF研究为一项随机、双盲、活性药物对照试验，旨在比较沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦降低总心衰住院和心血管死亡的疗效。研究主要入组标准包括：年龄≥50岁且LVEF≥45%；NYHAII-IV级心衰；心脏结构异常；钠尿肽水平升高。研究主要终点为总心衰住院（首次和复发）和心血管死亡的复合终点。研究主要终点结果显示沙库巴曲缬沙坦未能降低HFpEF患者的心血管死亡和总HF住院率，但是沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦比较对HFpEF患者主要终点的影响处于临界统计学差异（RR0.87,95%CI0.75-1.01P=0.）。PARAGON-HF亚组分析显示以下人群接受沙库巴曲缬沙坦疗效更佳：女性、白种人、西欧人群、中位LVEF57%、使用盐皮质激素和eGFR较低的人群。
来自既往沙库巴曲缬沙坦和坎地沙坦的两个大型临床试验数据库的沙库巴曲缬沙坦用于全射血分数谱心衰患者的假定安慰剂分析显示，与假定安慰剂比较，沙库巴曲缬沙坦降低心衰全射血分数谱患者主要终点（心衰住院和心血管死亡）风险46%。在HFpEF患者方面，将PARAGON-HF研究作为阳性试验，以CHARM-Perserved作为参考试验，沙库巴曲缬沙坦降低HFpEF患者主要终点风险29%。
本次ACC年会上还公布了沙库巴曲缬沙坦对射血分数保留心衰的患者NT-proBNP的影响的PARAGON-HF研究亚组分析，结果显示基线NT-proBNP水平是HFpEF患者心衰住院和心血管死亡的独立预测因素，且这种预测作用在合并房颤的HFpEF患者中相对减弱，而在肥胖患者中则更显著。然而，沙库巴曲缬沙坦的临床获益并不受NT-proBNP水平的影响。沙库巴曲缬沙坦较阳性对照药物缬沙坦可显著降低NT-proBNP达19%，而且治疗获益与性别、左室射血分数高低、年龄、基线收缩压和降压效果无关，且安全性良好。
PARAGON-HF研究中使用醛固酮受体拮抗剂（MRA）的心血管和肾脏终点研究显示，MRA使用率从基线时的26%增加到28%，沙库巴曲缬沙坦组的临床获益与是否联用MRA无关，沙库巴曲缬沙坦可延缓eGFR下降，并且与MRA联用时获益更显著，沙库巴曲缬沙坦可安全地与MRA联用，不会增加高钾血症或肾功能恶化风险。此外，年龄对沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF患者疗效影响的亚组分析显示，沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF患者的临床获益不受年龄影响，沙库巴曲缬沙坦治疗患者高钾血症、肾功能恶化发生率较缬沙坦组低。PARAGON-HF研究HFpEF患者的血压控制亚组分析显示，患者基线收缩压水平并不影响沙库巴曲缬沙坦的疗效，女性HFpEF心衰患者中有更明显的降压效果，降低收缩压可轻度降低NT-proBNP水平，但与生活质量改善无关，沙库巴曲缬沙坦带来的临床获益不受降压作用影响，也不受患者性别影响，其具体获益机制需要进一步研究。
最后，LeeR.Goldberg教授总结如下：HFpEF患者应用沙库巴曲缬沙坦对LVEF40%的患者极有可能带来获益，沙库巴曲缬沙坦可有效控制HFpEF患者血压，与MRA联用具有更好的安全性，可显著降低NT-ProBNP水平，但是，沙库巴曲缬沙坦的临床获益不受基线NT-proBNP水平的影响。
杨杰孚教授表示，虽然HFpEF已有长期诊断的临床历史，但是到目前为止，并无一个药物可以改善预后，而PARAGON-HF研究对此有了意义的探索，同时本次ACC中20多项亚组分析结果的公布，也给我们在HFpEF应用沙库巴曲缬沙坦带来了更多的信心。个人认为应将沙库巴曲缬沙坦的使用关口前移，在LVEF60%的心衰中也可以考虑应用，当然还需要更多的研究去进一步验证。
接下来，王祖禄教授分享了HFrEF治疗领域前沿进展。王祖禄教授首先指出ACC最新发布的声明指出COVID-19不是心衰患者停用RAAS抑制剂的理由，当前尚未有临床数据证明RAAS抑制剂对COVID-19或有心血管病史COVID-19患者的影响。近期HFSA、ACC和AHA建议继续使用RAAS抑制剂治疗目前已知对某些适应证（心力衰竭、高血压或缺血性心脏病）获益的患者。试验研究显示，ACEI和ARB可以减轻一些病*性肺炎的严重肺损伤，在COVID-19的治疗中有可能获益。
我国流行病学调查显示HFrEF出院患者常规药物处方率低，医院心衰住院患者LVEF的中位测量率是66.7%；HFrEF患者中，ACEI/ARB的中位出院处方率是57.1%，β受体阻滞剂的中位出院处方率是14.8%；出院时记录预约中位随访率仅为11.5%。亟待强化有效地规范化治疗,才能进一步改善患者预后。此外，HFrEF患者对指南推荐药物的依从性较低，药物剂量往往达不到目标剂量。
此次ACC.20发布的VICTORIA研究中，评价了sGC激动剂维利西呱用于HFrEF患者的疗效。VICTORIA是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，在全球42个国家开展，共纳入例NYHA心功能II~IV、LVEF＜45%、接受标准治疗、近期因心衰恶化住院或需要静脉输注利尿剂、BNP或NT-proBNP升高的高危慢性HFrEF心衰患者，患者按1:1随机分为两组，在指南推荐的治疗之外，接受维利西呱（目标剂量10mg/d）或安慰剂治疗。平均随访10.8个月。主要终点为心血管死亡或心衰住院复合终点事件，次要终点包括首发和复发心衰住院总数、全因死亡或首发心衰住院、全因死亡。研究主要结果显示,与安慰剂相比：维利西呱可显著降低心血管死亡和心衰住院风险10%（P=0.02）。次要终点分析结果显示,与安慰剂相比，维利西呱显著降低心衰住院风险，但未能降低心血管死亡。新药维利西呱为HFrEF的治疗提供了一些新的思路，但部分结果尚待进一步证实，由于此新药未获批治疗心衰适应证，临床医生应聚焦提升目前指南推荐的心衰基石治疗—ARNI。
ACC.20发表的3项PARADIGM-HF亚组证据，1）PARADIGM-HF研究GDMT亚组分析（沙库巴曲缬沙坦对指南推荐药物治疗（GDMT）影响的研究），该研究在例随机入组患者中，名(99.9%)具有完整资料，分别在基线、随访6个月和12个月时评估β-受体阻滞剂(比索洛尔、琥珀酸美托洛尔、卡维地洛)和MRA(依普利酮、螺内酯)的使用和剂量情况，以及基线β-受体阻滞剂（n=）及MRA（n=）使用数据，旨在比较依那普利和沙库巴曲缬沙坦对β-受体阻滞剂和MRA的使用率和停药率的影响。结果显示，与依那普利相比，β-受体阻滞剂的停药率在两组间无显著性差异，沙库巴曲缬沙坦可降低MRA停药率，而β-受体阻滞剂的停药率在两组间无显著性差异。因此，尽早启动沙库巴曲缬沙坦可能促进持续使用MRA，从而更有利于HFrEF的治疗。2）PARADIGM-HF研究LFT亚组（沙库巴曲缬沙坦对HFrEF患者肝功能及预后的影响），该研究在例随机入组患者中，纳入具有肝功能指标数据(包括转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素)的例HFrEF患者，主要终点为心血管死亡或首次心衰住院的复合事件，采用多变量Cox比例风险模型评估常规肝脏检查和结局之间的联系，并根据已知的心血管疾病危险因素进行了校正。该研究发现：总胆红素升高与所有终点发生率的升高相关，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可显著改善AST、ALT、总胆红素及碱性磷酸酶多项指标，这些发现表明，心力衰竭的改善可能对肝脏产生有益的影响。3）PARADIGM-HF研究HRQL亚组（心血管和非心血管住院治疗对HFrEF患者生活质量的影响），将有症状的HFrEF患者(年龄18岁)随机分为沙库巴曲缬沙坦或依那普利组，并在基线、4个月、12个月和每一年进行KCCQ和EQ5D问卷调查，分析从基线到3年随访的变化，使用混合重复测量模型评估非致死性心血管和非心血管事件后的HRQL。结果显示在HFrEF患者生活质量的变化在治疗30天内更加明显，发生心血管和非心血管事件可显著降低心衰患者生活质量，其中卒中和心脏骤停复苏后患者生活质量的下降幅度最大，因此预防非致死性事件有利于预防生活质量下降。
本次ACC同时又有两项新研究结果公布，PROVIDE-HF研究：起始沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF的患者结局调查，该研究是一项前瞻性非随机研究，医院开始/改变ACEI/ARB剂量或开始沙库巴曲缬沙坦治疗的门诊患者。研究共纳入例患者（沙库巴曲缬沙坦:;对照:），两组的基线特征基本相似，在基线检查和第2、4、8和12周完成堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ），研究表明与ACEI/ARB相比，门诊起始沙库巴曲缬沙坦可显著且大幅改善患者生活质量；该研究使用逆概率加权模型评估调整后的生活质量变化，结果显示沙库巴曲缬沙坦治疗组中有23.8%的患者KCCQ评分改善≥20分，对照组仅有6.7%，达到显著差异，表明早期使用沙库巴曲缬沙坦相比ACEI/ARB可显著大幅改善HFrEF患者生活质量。
CHAMP-HF研究旨在探索心衰住院对HFrEF的GDMT处方模式的影响。该研究评估大型全国性登记中心中的HFrEF患者的GDMT处方模式对心衰住院的影响。研究纳入CHAMP-HF注册研究中例射血分数≤40%的HFrEF患者，使用Cox比例风险模型，评估间歇性心衰住院与GDMT起始、剂量增加、停药、剂量降低和目标剂量达成之间的关系，并评估间歇性心衰住院与从ACEI/ARB转换为ARNI之间的相关性。研究发现与以非心衰原因住院的HFrEF患者相比，因心衰恶化原因住院使ACEI/ARB转换至ARNI的比例增高约49%，且ARNI停药或降低剂量使用，均增加了心衰住院风险。
最后，王祖禄教授总结如下：1）HFrEF是心血管领域尚未被征服的“临床难题”，死亡率高，住院率高，严重影响生活质量。现有的标准药物治疗下患者结局取得了一定改善，但治疗现状依然堪忧；2）ACC.20发布多项最新的患者诊疗与管理证据,显示HFrEF患者的治疗规范化仍有许多改善的空间，把握心衰住院的时间节点优化基础治疗是可行且有效的方式之一；3）HFrEF的新机制为患者带来了希望,VICTORIA研究虽然展现了阳性结果,但是无法降低心血管死亡及全因死亡,改善患者预后的效果仍需未来更多的证据加以验证。4）ACC.20新证据显示,回归HFrEF基础治疗药物,沙库巴曲缬沙坦可大幅提升HFrEF患者生活质量,改善患者肝脏功能；与MRA联用时,进一步降低MRA停药比例，因此沙库巴曲缬沙坦可替代ACEI成为心衰患者的全新治疗基石。
杨杰孚教授表示，沙库巴曲缬沙坦在HFrEF患者的一线应用已经成为共识，而我国心衰指南也是首次提出对于HFrEF患者，可以一线起始沙库巴曲缬沙坦，并且在年得到欧美指南的认可，但是目前在国内心衰应用现状并不满意，需要进一步加强以ARNI为基础的规范化治疗。
本次国内外专家围绕ACC热点心力衰竭研究的解读，为心力衰竭患者的诊治提供了更多的依据，也为国内外心血管医生带来了许多新的思考和启示。`
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