“心衰学堂”栏目旨在提供心力衰竭（心衰）的新研究新证据和新理念，帮助临床医师应用现代视角来认识和防治心衰。采用文章、病例讨论和视频直播等方式。内容除科学性、先进性、前瞻性外，着重要求实用性和适合中国国情；鼓励学术民主，不回避争议；拓展读者的视野，增加辨识能力。
本期“心衰学堂”医院梁延春教授医院王冬梅教授从两个不同视角讨论心脏再同步化治疗在心衰治疗中的应用策略。
——南京医院*峻
心脏再同步化治疗后无应答带来的思考
医院王冬梅
王冬梅教授
★河北省石家庄市医院心血管内科主任医师，博士生导师。
★中国生物医学工程学会心律分会常务委员
★中国生物医学工程学会心律分会心脏起搏工作委员会副主委
★中华医学会起搏电生理分会委员
★中国医师协会心律分会委员
★中华医学会心血管分会心衰组委员
★中华医学会起搏电生理分会女医师联盟副主席
★河北省医学会心电生理与起搏分会主任委员
★河北省医学会心血管病学分会副主任委员
★河北省医师协会副主任委员
★中华心律失常等多种杂志编委。
心脏再同步化治疗（CRT）作为一种非药物疗法，在经历20年多的临床实践检验后，证实其对心脏收缩不同步导致的左室收缩功能不全疗效显著，从而给心衰患者的治疗带来一片晴空。然而还有20%~30%的患者疗效不佳，甚至在CRT治疗后病情恶化，这些现象被称为CRT无应答（non-rspons）。CRT无应答就像晴空中的一抹乌云，压抑着临床医师。面对CRT无应答，如何进一步提高CRT的疗效，是临床医师必须认真思考和想办法解决的一个问题。
01认清元凶、知己知彼
若想降低CRT无应答，首先要找出导致无应答的因素。研究已证实的导致CRT无应答的原因主要有：
1、心功能不全
研究证实，CRT治疗仅对心脏不同步导致的左室收缩功能障碍有效，而单纯舒张功能障碍给予CRT治疗无效。在心衰程度上，纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级（不必卧床）患者可通过CRT治疗改善心功能；但心功能Ⅳ级的终末期患者由于预后极差、手术风险高，从CRT治疗中的获益有限，因此不建议行CRT治疗。另外，心衰的病程也影响CRT疗效，心衰病程＜12个月是“超反应”的独立预测因素。
2、QRS波时限及形态
QRS波时限增宽反映电传导延迟，心脏收缩有可能处于不同步状态，理论上QRS波时限越宽，电传导延迟越长，心脏收缩的不同步性越大。CRT治疗的机制是通过恢复心脏收缩的同步性来改善心功能，因此，宽QRS波时限的患者能从CRT治疗中获益，当QRS波时限＜ms时，基本不存在心脏收缩不同步，这些患者无法从CRT治疗中获益。
但研究也发现，在QRS波时限增宽的患者中，CRT治疗的获益有所不同，当QRS波时限≥ms伴完全左束支传导阻滞（LBBB）时，表现为左心室侧壁收缩延迟，CRT应答率最高；而同等QRS波时限伴非LBBB时，CRT的治疗效果不一。其中对于完全右束支传导阻滞（RBBB），CRT即使恢复了电传导延迟（QRS波缩窄），但右心室是储存容量功能，无法恢复左心室的射血功能，故CRT疗效最差。
目前指南推荐QRS波时限≥ms伴LBBB为Ⅰ类适应证，而非LBBB患者为Ⅱ类适应证，从中可以看出QRS波形态比QRS时限的权重更高。
3、心肌缺血与瘢痕
大量瘢痕组织会限制左室重构的逆转，在心衰预后的众多危险因素中，瘢痕心肌的面积及透壁程度即瘢痕负荷是一个非常重要的预测因素。心肌无瘢痕组织或瘢痕组织透壁度＜25%时，心功能恢复较好（阳性预测值88%，阴性预测值89%）。因此，缺血性心肌病的大面积心肌坏死或非缺血性心肌病的大面积心肌纤维化都是CRT无应答的独立危险因素。
4、二尖瓣返流程度
CRT术后收缩期二尖瓣反流的减少主要归功于两个因素：一是左室收缩压增加；二是乳头肌收缩协调性得到恢复。研究显示，CRT改善重度二尖瓣反流的程度有限，严重左室扩张、不可逆的二尖瓣环扩张和极度严重反流是CRT无应答的原因之一。
5、左室电极位置
一般对于LBBB患者，左室侧壁中部或基底部是激动最晚的部位，与之对应的侧静脉和侧后静脉也是左心室电极置入的最佳位置，CRT应答率最高。另外，研究表明左室电极放置心尖部的CRT应答率明显降低。对于缺血性心肌病，左室电极置于非瘢痕区者，其死亡率降低5倍。因此，左室电极的位置要远离瘢痕区。
6、心房颤动（房颤）
房颤患者失去了心房的主动射血功能，也因无规律性房室传导，而无法纠正房室不同步。因此，CRT治疗在房颤患者中的疗效低于窦性心律患者，故指南推荐为Ⅱa类适应证。
7、肾功能不全
研究证实，肾功能不全是心衰进展的独立危险因素，也是CRT无应答的独立危险因素。若术前血清肌酐水平明显增高，除考虑CRT疗效外，还要考虑造影剂对肾脏的伤害。研究表明肌酐清除率≤50ml/min，CRT疗效就有下降趋势，肌酐清除率≤30ml/min，不宜接受造影剂，CRT疗效也明显降低。
8、肺动脉高压
肺动脉高压既可以是心衰的原因，又可以是心衰的结果，二者形成恶性循环。持续严重肺动脉高压引起右心室严重扩张及收缩功能障碍，是右心室运动不同步的解剖病理基础。研究显示，当肺动脉压力≥50mmHg时，CRT的应答率降低，并且肺动脉压力越高，CRT疗效越差。
02防微杜渐、步步为营
在了解CRT无应答原因的基础上，应该尽量避免和减小这些因素的发生。我们应该如何做？
1、术前患者筛查
除了按指南要求选择患者外，还要查看患者的合并症情况，如：肾功能、肺动脉压力、右室功能等。缺血性心肌病应改善心肌缺血的状况，主要方式是进行冠脉血运重建。医院，可在术前行磁共振成像（MRI）或单光子发射计算机断层成像术（SPECT）等影像学检查，既可评估心肌瘢痕的负荷，也可确定心肌瘢痕的位置。
2、术中电极位置的选择
左室电极位置非常重要，目前常规操作是经静脉送入左室电极至心外膜冠状静脉的分支中，如果没有理想的分支血管（位于左室侧壁或后侧壁），不应该为了手术而选择一个不理想的血管。
目前国内解决这个问题的方法有希氏束起搏、穿间隔左室心内膜电极置入及开胸心外膜左室电极置入。
此外，左室四级电极的应用，既可以防止心尖部起搏，又可以减少电极脱位和膈肌刺激。
右室电极的常规位置（心尖部或间隔部）对双心室起搏状态下的QRS波宽度的影响较小。仅少数研究发现，术中用双心室起搏时QRS波时限来确定右室电极的位置，也能带来一定的益处。
3、术后管理
①保证双心室起搏比率：保证所有患者（包括房颤）的双心室起搏夺获＞95%。医生要通过远程监测或患者随访来及时检查左室电极工作情况，避免阈值过高及心律失常等导致的左室不起搏。当发现频繁室早，房颤患者心室率过快时，可用药物及导管消融等方式保证双心室夺获，也可通过程控起搏器功能来减少心律失常发作时的心室不起搏状态，如：心室感知反应（VSR，仅限于VVI模式），DDT模式，心房跟踪恢复（ATR）等。
②优化AV和VV间期：一般来说AV和VV间期的出厂设置适用于大部分Ⅰ类适应证患者，不需进行特殊的优化。然而，对于CRT无应答的患者，优化AV和VV间期就显得很重要，理想的AV间期能延长左室充盈时间，使心房收缩后立即引起心室收缩，使左心室充盈时间延长，减少舒张期二尖瓣返流。理想的VV间期可使双心室的同步性更好，心输出量更大。
③充分发挥起搏器的监测功能：通过起搏器远程监测来观察每天的VT/VF和AT/AF事件、起搏百分比（%/d）、平均日/夜间心率、心率变异性及患者活动度等，要及时发现问题，并针对不同的情况及时调整治疗。如OptiVol功能可发现肺水肿早期变化，可在临床上未出现明显心衰症状前给予及时处理，防止病情加重。自适应性CRT（AdaptivCRT）的功能是选择性的单左室或双室起搏，优点是更好的AV同步和减少不必要右室起搏。左室多位点起搏（MPP）功能是通过左室四极导线来提供左室双位点起搏，可使左室收缩更协调一致，研究显示其可提高19%的应答率。
④术后的心衰药物治疗：这也是临床医师容易忽视的问题。不要让患者自行停药或改药，否则可能会导致病情不稳定或恶化。一定让患者定期随访，由医师根据病情调整用药。CRT应答的患者，可逐渐停用洋地*和利尿剂，但要保留血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或类似药物和β受体阻滞剂的应用。如果发生CRT无应答，则需加强抗心衰药物治疗，个案观察显示血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂可改善CRT无应答患者的心功能。
⑤其他影响因素的管理：如感染、过度劳累、钠盐摄入过量、情绪激动、贫血和甲亢等也是心衰很重要的诱因，应对患者及家属进行健康教育，尽量避免发生以上情况，如发生应及时与术者联系，必要时调整用药。还需强调心衰原发疾病的持续治疗，如改善心肌供血、控制高血压及糖尿病等心血管病危险因素。
03前途光明、道路曲折
CRT治疗心衰已走过25年历程，治疗有成功，也有失败；病情有改善，也有恶化。尽管70%以上的患者能从中获益，但我们不能小觑小部分无应答患者。CRT器械植入在我国属于高消费医疗，无论是社会还是个人，经济负担都较重，如发生无应答，对一些原本经济状况不佳的患者犹如雪上加霜。
然而，CRT无应答的原因非常复杂，有未知或正在探索的领域，也有我们已知或时常忽略的问题。作为临床医生应该做到的是如何减少那些经我们医者之手就能防范的因素，在现有的条件下最大限度的降低CRT无应答率。
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CRT新的进步带来新的希望——希浦系统起搏在心衰患者中的应用
医院梁延春
梁延春教授
★医院心内科主任医师。博士，研究生导师。
★中华医学会心电生理和起搏分会希浦系统起搏工作委员会副主任委员
★中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员
★中国医师协会心力衰竭专业委员会委员
心脏机械收缩失同步可以通过多种机制导致心力衰竭（心衰）或加重心衰。无论是采用何种方法、手段，只要使心脏机械收缩由不同步向更加同步化转变，均可以视为心脏再同步化治疗（CRT）的方法之一。
CRT是近年来治疗心衰伴心脏失同步患者的重要进展。以往的CRT实际上就是指双心室起搏（BVP）。BVP比右心室起搏（RVP）更加符合生理性，也会在某种程度上纠正心脏失同步。但是BVP并不是生理性的，30%左右接受了BVP的患者疗效不佳（CRT无应答）。
健康心脏的电生理激动是最完美和最生理的。希浦系统起搏（HPSP）主要包括希氏束起搏（HBP）和左束支起搏（LBBP），是近年付诸临床实践的新兴技术，是最接近健康心脏电生理激动的起搏方式。
年《中国心衰诊断和治疗指南》推荐希氏束起搏可以作为双心室起搏以外的另外一种CRT方法来纠正心脏不同步。CRT这种新的进步给心衰患者带来了新的希望，HPSP在心衰患者中显示了良好的应用前景。
本文简要介绍需要心脏起搏治疗的三类心衰患者如何应用HPSP。
第一种类型：合并病态窦房结综合征且房室传导正常不依赖心室起搏的心衰患者
这种类型患者需要解决的关键问题是心房激动的节律和频率问题。AAI模式（心房起搏、心房感知，感知心房自身电活动后抑制起搏器脉冲的发放）的永久起搏就是最生理的解决方案。而HPSP可能对原本正常的传导系统造成损伤，因此不建议应用HPSP作为备份心室起搏。
第二种类型：合并房室传导异常需要心室起搏治疗的心衰患者
这种类型患者主要包括：①高度房室传导阻滞；②心房颤动伴缓慢心室率；③因心室率难以控制而进行房室结消融的房颤患者；④心脏介入手术或外科手术相关的房室传导阻滞；⑤长P-R间期导致的心衰；⑥心房静止且心房起搏失败；⑦植入起搏器后射血分数减低且依赖高比例心室起搏的心衰患者。
此类患者的共同点是均为需要心室起搏的患者。其中，一部分患者的自身基础QRS波可能正常，提示心室电激动是生理的、同步的；另一部分患者的自身基础QRS波增宽，提示存在心室电激动不同步。QRS波增宽原因可能为：①心室激动的逸搏点位于希氏束以下或②虽然心室激动的逸搏点位于希氏束以上或希氏束内，但存在逸搏点以下的传导阻滞。
对于此类心衰患者，生理性心室起搏目标是：①尽力维持正常QRS患者原有的心脏电激动同步性，尽力避免因RVP人为造成LBBB而引起心脏不同步加重心衰；②在解决心室率的同时，纠正或改善增宽QRS波患者的心脏电学失同步以期改善心衰。
理论上，HBP是能达到上述目标且是最符合生理性的起搏方式，因此推荐在这类患者中应用。对于HBP失败的患者，可以进行LBBP或者BVP。
第三种类型：合并希浦系统传导病变，尤其是完全左束支传导阻滞（LBBB）导致心脏收缩不同步需要CRT的心衰患者
此类患者是明确存在心脏失同步而需要CRT的患者。循证医学证据表明，心衰患者在药物优化治疗至少3个月后仍存在以下情况应该进行CRT，可以改善症状及降低病死率：①QRS≥ms，LBBB，LVEF≤35%的症状性心衰患者；②QRS≥ms，非LBBB，LVEF≤35%的症状性心衰患者。
理论上，HBP能几近完全地纠正患者的心脏电激动不同步，是最生理的CRT方法。已有小样本的临床研究提示，希氏束起搏纠正LBBB具有很高的成功率，并且在临床应用中取得了良好获益，其临床效果不劣于BVP。
因此，对于需要CRT的心衰伴LBBB的患者，可以选择HBP进行CRT。左束支起搏（LBBP）在纠正LBBB方面也极具价值。对于房室间期正常的LBBB心衰患者，成功的LBBP结合合理的AV间期程控设置，使LBBP与沿正常右束支下传的自身心脏激动融合，其心室电激动模式与纠正LBBB的HBP模式效果接近。对于QRS增宽的非LBBB患者，包括右束支传导阻滞（RBBB）和室内传导病变的患者，通过BVP进行CRT的获益不如LBBB患者。HPSP在心衰合并RBBB患者中的应用研究有限。与HBP纠正LBBB一样，可以将HBP用于纠正RBBB。
对于左心室导线植入失败或BVP术后无应答的心衰患者，可以尝试HPSP进行CRT，使这部分“山穷水尽疑无路”的患者看到“柳暗花明又一村”的新希望。与BVP进行CRT要应用三腔起搏器来实现不同，大部分HPSP进行CRT仅仅应用双腔起搏器即可完成，手术费用会大大降低，而且很有可能在部分患者中大大降低手术难度及减少手术并发症。因此，HPSP为医疗经费不足以实施BVP的患者，提供了新的希望，非常适合中国国情。
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点评
*峻教授
★南京医院（医院）教授、主任医师、博士生导师
★国家心血管病中心专家委员会心力衰竭专业委员会主任
★中华医学会心血管病分会学术工作委员会副主任
★中国医师协会心力衰竭分会名誉主任
★《中华心力衰竭和心肌病杂志》名誉主编
★美国心脏学院专家会员（FACC）、欧洲心脏病学会专家会员（FESC）
本期心衰学堂刊登了两位教授关于心脏再同步化治疗（CRT）的文章，清晰阐明了CRT应用中两个最实际的问题：一是如何选择合适的患者，减少无反应；二是如何采用新的技术方法，提升CRT疗效。
关于第一个问题王冬梅教授详细列出可能导致无应答的各种因素及其处理对策，反映了中国医生和学者在该领域中长期的实践探索和积累的丰富经验。梁延春教授详细介绍了第二个问题，即CRT近几年的新进展，尤其希氏束起搏技术在心衰患者中的应用和适宜人群，代表我国临床电生理医师和学者在CRT及相关工作已达到的国际前沿水平。他们的意见为一线临床医师提供了极其有益的指导。
CRT在慢性心衰治疗中地位举足轻重、毋庸置疑。对于有适应证的患者可降低心血管死亡和因心衰的再住院达20%~30%，但其存在的问题和局限性也愈益显露。除了较高的无反应，近几年研究发现CRT不能降低糖尿病所致心衰的死亡率，也不主张用于伴其他严重疾病如慢性阻塞性肺疾病、慢性肾损伤等患者。这些心衰患者的不良预后主要由于严重的基础心血管病和合并症。此外，研究还发现，在现代更为优化的治疗条件下CRT的疗效有降低趋势。
因此，国内外均有学者和专家呼吁，一是要更严格掌握适应证，主要应用于Ⅰ类适应证患者，即有完全左束支传导阻滞（LBBB）和QRS显著增宽（＞ms，尤其≥ms），以及那些LBBB出现于心衰之前，可能造成了心衰，或出现于心衰之后，但却是反复发生心衰失代偿主要诱因的患者。这些患者无疑存在严重心脏不同步，并和心衰发生发展相关联，CRT的效果往往很好，无反应很少。二是要开展新的临床研究，在心衰药物治疗巨大进步的今日，哪些患者是CRT最佳适用人群？CRT的应用时机和获益的效价比？如何减少无反应？等等问题，都需要有新证据，尤其需要中国自己的证据。
我们寄希望于梁教授、王教授，以及国内的专家们，未来能主持和开展大样本的RCT研究和（或）注册登记研究，推动中国的CRT工作走到世界的前列，在这一重要领域，我们应有话语权。
END
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