本次指南更新包括了自年以来Cochrane系统评价和医学文献中的最新证据，并采纳了一种新的证据评估分级系统(GRADE)。以往关于早期肺表面活性物质和持续气道正压通气治疗的推荐目前拥有了更坚定的循证依据。对产房复苏、稳定生命体征等内容进行了较大扩充。生命体征稳定后的氧疗目前仍存在一定的争议，但是在获得更多的证据之前，血氧饱和度的目标范围不应低于90%，支持治疗对于超早早产儿仍然极为重要。指南对其他注意事项进行了缩减。
1引言新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)是一种肺功能不全的疾病，自然病程为出生时或出生后短期内发病，生后2d内进行性加重。RDS缶床表现为早期呼吸窘迫，包括紫绀、呻吟、吸气性三凹征和呼吸急促，可进展为呼吸衰竭，血气分析可提示呼吸衰竭严重程度，根据胸部X线片呈典型的磨玻璃样表现和支气管充气征可以确诊。如不及时治疗，可因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡。存活者2-4d时病情开始逐渐好转。RDS是由于肺表面活性物质缺乏及肺组织结构不成熟所致，主要见于早产儿，但足月儿也可发生。由于预防性使用肺表面活性物质及超早期持续气道正压通气(CPAP)治疗，导致RDS的具体定义更加困难。VermontOxford新生儿协作网对新生儿RDS的定义为：吸室内空气时患儿血氧分压(Pa02)50mmHg(6.6kPa)(1mmHg=0.kPa)，存在中央性紫绀，需吸氧才能维持PaOmmHg(6.6kPa)，并伴有典型胸部X线表现。由于早期干预治疗，目前经典型RDS已不多见，但如果根据使用肺表面活性物质进行诊断则存在过度诊断。年欧洲新生儿协作网的数据显示RDS发病率在胎龄24-25周早产儿为92%，26-27周为88%．28-29周为76%，30-31周为57%。近年来大型临床试验表明胎龄26-29周患儿接受早期CPAP治疗后，约有50%无需气管插管或肺表面活性物质治疗。RDS的防治目标是尽早干预，尽可能提高存活率，同时最大程度减少潜在的不良反应。过去40年，研究人员探索了许多RDS防治策略和技术，并进行临床试验验证，其中许多策略和技术被收入系统综述中。本文对截止到年底所发表的文献证据进行严格审查后，对年和年发表的两版指南进行更新。表l（点击图片放大）列出了文献证据水平和推荐等级。2产前预防
RDS的预防干预应在出生前开始，需要一个包括儿科和产科医生在内的围产团队共同参与。早产前往往会出现一些征兆，使医生有足够的时间考虑如何进行干预，包括宫内转运（产妇）至合适地点进行分娩。超声检查官颈长度及检测阴道分泌物中胎儿纤维连接蛋白含量有助于预测是否存在早产风险。存在RDS风险的早产儿应在具备专业复苏技术、能提供后续呼吸支持（包括进行气管插管和机械通气）的中心出生。如果超医院接受初步的医疗处理，他们的远期预后会更好。发生未足月胎膜早破时使用抗生素可以推迟早产发生，但由于阿莫西林克拉维酸复合剂会增加新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的发生风险，应尽可能避免使用。对先兆早产孕妇使用硫酸镁可以降低新生儿脑瘫的发生率。对既往有早产病史及官颈过短的产妇进行孕激素补充治疗可以延缓早产的发生。短期使用保胎药可以延缓分娩，从而能够将产妇安全转运到围产中心，并争取足够的时间使产前激素起效。“相关推荐”1．应将存在极早早产高危风险的孕妇转运到具有诊治RDS经验的围产中心(C)。2．对所有孕23-34周存在早产风险的孕妇应给予单疗程产前激素治疗(A)。3．再次出现早产征象时，如果距第1个疗程产前激素治疗超过2-3周且胎龄33周可给予第2个疗程治疗(A)。4．对未足月接受剖宫产的孕妇也应考虑产前激素治疗(B)。5．对未足月胎膜早破的孕妇应给予抗生素治疗以降低早产风险(A)。6．对可能早产的孕妇应考虑短期保胎药治疗，以争取时间完成一个疗程产前激素治疗和（或）将孕妇安全转运到围产中心(B)。
3产房复苏肺表面活性物质缺乏的新生儿肺功能残气量不足，无法维持肺泡扩张。早产儿出生后传统处理方法为：出生后立刻断脐，迅速转移到远红外辐射加热床接受初步呼吸支持，通常采用%纯氧正压通气，要求达到患儿胸廓起伏，肤色转红。近年来这些常规方法在临床实践中受到质疑，现代指南倡导一种温和的初步呼吸支持。对绝大多数极早早产儿，复苏达到长期稳定才是最重要的。目前快速钳夹脐带已受到质疑。有证据表明早产儿延迟钳夹脐带(30-60s)具有许多优点。早产儿近一半的血容量储存在胎盘中，延迟钳夹脐带可使新生儿尤其是经阴道分娩新生儿的血容量增加。对15项早产儿延迟钳夹脐带临床研究进行Meta分析显示该方法可使患儿红细胞压积升高，后续输血必要性减少，NEC发生率降低，脑室内出血发生率降低约50%。目前正在进行一项大型多中心临床试验以明确该方法是否能改善患儿近期和远期预后。对于胎龄24-33周早产儿，挤压脐带血与延迟30s钳夹脐带对患儿血红蛋白具有类似影响。初步复苏稳定生命体征后，将患儿包裹在塑料薄膜中或置于远红外保暖台后转移到新生儿重症监护室(NICU)可以降低胎龄小于28周患儿低体温的发生率。目前一项试验在这个方法的基础上添加加热床垫并与未添加进行对比，发现加热床垫会增加患儿发生过热的风险。将复苏气体进行力口热和湿化同样有助于维持患儿体温。产房温度同样十分重要。目前已明确，使用%纯氧进行复苏与使用空气进行复苏相比，前者会增加足月和近足月新生儿病死率。%纯氧对早产儿可能同样有害，现在指南推荐在患儿出生后应使用空氧混合器进行混合给氧，并调节吸入氧浓度使患儿血氧饱和度与正常新生儿生后上升趋势一致。在出生后过渡阶段，经脉搏血氧仪测得的右手血氧饱和度从60%上升到80%时间需要5min，达到85%或更高需要约10min。对存在自主呼吸的早产儿，生后立刻开始持续正压通气(CPAP)可使患儿血氧饱和度正常过渡而无需额外吸氧。大多数情况下，对胎龄小于32周的患儿，复苏初始吸入氧浓度可设定在21%-%，只有当患儿存在持续心动过缓或紫绀才需增加氧浓度。大型多中心临床试验如To2rpido试验和PRESOX目前正在进行中，以明确早产儿复苏初始阶段使用%纯氧或60%氧气与使用空气相比是否会影响患儿远期预后。“相关推荐”1．尽可能延迟钳夹脐带至少60s，同时将新生儿置于低于母亲的位置，促进胎盘一胎儿输血(A)。2．复苏时应使用空氧混合仪控制吸氧浓度。出生后应在患儿右手使用脉搏血氧仪监测心率和血氧饱和度，复苏初始吸入氧浓度控制在21%-30%，之后根据脉搏、血氧情况进行调整(B)。3．对存在自主呼吸的患儿可以通过面罩或鼻塞给予CPAP复苏，压力至少设定在5-6cmH20(A)。4．气管插管仅用于经面罩正压通气无效的患儿(A)。对需要插管维持生命体征稳定的患儿应给予肺表面活性物质治疗(A)。5．产房复苏时应将胎龄28周早产儿置于塑料袋中或包裹在塑料薄膜中并置于远红外辐射台，减少低体温发生风险(A)。6.新生儿复苏时置于远红外台上，应在10min内实现伺服控制，避免过热（B）。4肺表面活性物质治疗肺表面活性物质对于新生儿呼吸系统疾病的治疗具有革命性意义。其应用的各个方面都已通过多中心临床随机对照试验的验证，许多研究已被收入系统综述。肺表面活性物质无论是预防性给药还是用于已存在或可能进展为RDS的抢救治疗，都能降低气漏发生率和病死率。现在临床试验的重点是确定治疗剂量、用药时间、最佳治疗方案及最佳制剂。许多初步研究主要是在产前激素和CPAP使用较少的年代进行的。如今是早期无创呼吸支持大量应用的年代，从年欧洲指南制定以来，又有几篇重要的研究发表，重新评估了预防性使用肺表面活性物质治疗的作用。肺表面活性物质剂量一支经验丰富的新生儿复苏或维持生命稳定团队对于肺表面活性物质治疗是必不可少的。磷脂剂量至少需要mg/kg，但也有药代动力学和临床数据建议mg/kg剂量量药物半衰期更长，且疗效更佳。如果需要肺表面活性物质治疗，尽早给药可以提高存活率，但需要注意的是目前尚无可靠的预测试验可以明确该患儿是否存在进展为严重RDS的风险及气管插管过程本身是否有害。多年来普遍认为对超早早产儿给肺表面活性物质预防可以提高存活率。最近临床试验表明早期使用CPAP同时选择性给予肺表面活性物质预防较常规预防性使用肺表面活性物质可能更具优势，可以避免气管插管，降低病死率和慢性肺疾病发生率。但需要注意的是试验对象是产前选定，在最佳时机分娩，多数已接受产前激素治疗。这一试验结果无法概括所有婴儿，也不包括个别存在特殊情况的患儿。仍然会有部分患儿需要产房内气管插管以稳定生命体征，对于这些患儿应在影像学确诊RDS前开始肺表面活性物质治疗。在大多数临床试验中肺表面活性物质标准治疗方法是通过气管插管快速滴入，同时持续使用机械通气。使用气管插管一肺表面活性物质一拔管-CPAP(INSURE)技术可以避免机械通气，并且随机对照试验已证明该方法确实可以减少机械通气，降低支气管肺发育不良(BPD)发生率。虽然会增加肺表面活性物质的使用，但越早使用INSURE技术，越能避免机械通气。选择性气管插管时需要考虑使用镇静剂，但会增加患儿发生呼吸暂停的风险，因此仍颇具争议。由于近来技术的发展，对存在自主呼吸使用CPAP的患儿，可以不经气管插管给予气管内肺表面活性物质，而是使用细导管给肺表面活性物质，可以避免传统气管插管，目前已证实通过这些技术确实不需要气管插管和机械通气就能达到预期临床效果，但这些方法是否能改善患儿远期预后目前尚未得到证实。目前可以通过现代膜雾化器进行肺表面活性物质治疗，并且该技术正在进一步开发以作为一种可选方式用于接受CPAP的RDS患儿的治疗。首次剂量肺表面活性物质治疗后可能需要加用一次。一项随机试验表明两剂效果优于单剂，一项猪肺磷脂注射液（固尔苏）研究发现三剂与单剂相比可以降低病死率(13%比21%)，降低肺气漏发生率（9%比18%）。实际用药方案应灵活多变，应根据患儿临床情况、氧需求量及药代动力学参数考虑重复用药的时机。重复使用INSURE技术同样适合于接受CPAP治疗后氧需求量仍增加的RDS患儿。肺表面活性物质制剂目前批准用于新生儿RDS的肺表面活性物质有多种不同制剂，包括人工合成的（无蛋白）和天然的（来自动物肺组织）产品。目前欧洲所使用的肺表面活性物质如表2（点击图片放大查看）所示。天然肺表面活性物质在降低肺气漏发生率和病死率方面优于人工合成制剂，因后者仅含有磷脂。一项小型试验将猪肺磷脂（固尔苏，意大利ChiesiFarmaceutici）和牛肺磷脂（贝拉康坦，美国RossLaboratories）用于抢救治疗进行对比，发现前者能更快地改善患儿氧合。总之，固尔苏mg/kg较贝拉康坦mg/kg或固尔苏mg/kg在治疗RDS方面更具优势。新一代人工合成肺表面活性物质药物含有肺表面活性物质蛋白类似物，优于之前的人工合成制剂，目前正在接受临床试验评估。目前已研发出含有布地奈德的肺表面活性物质制剂，并正在接受评估以明确其中添加的激素是否能减少BPD的发生。“相关推荐”1．对RDS患儿应使用天然制备的肺表面活性物质制剂(A)。2．早期使用肺表面活性物质策略应标准化，但是出现以下情况时应在产房开始使用肺表面活性物质，如未接受产前激素治疗的超早早产儿或者需要气管插管复苏的患儿(A)。3．对RDS患儿应尽早开始肺表面活性物质治疗。推荐方案是当胎龄26周患儿吸入氧浓度(FiO2)0.30，胎龄26周患儿FiO20.40时应进行治疗(B)。4．固尔苏初始剂量mg/kg治疗RDS效果优于mg/kg固尔苏或贝拉康坦(A)。5．考虑使用INSURE技术。对较成熟的患儿，肺表面活性物质治疗后通常就能够拔管使用CPAP或经鼻间歇正压通气(NIPPV)，但临床医生必须判断患儿是否能够耐受(B)。6．如果存在RDS进展的迹象，如持续需氧或机械通气，则应给予第2剂，甚至是第3剂肺表面活性物质治疗(A)。5复苏稳定后的氧疗
目前已明确过度氧疗会导致早产儿视网膜病(ROP)，并且一定程度上还与BPD相关。血氧饱和度波动同样会增加ROP发生风险。近来几项大型试验正在进行中，研究人员将患儿随机分为2组，将目标血氧饱和度分别控制在85%-89%和91%-95%进行对比，目的是明确血氧饱和度控制在较低临界值是否安全有效。第一个发表的研究结果显示低血氧饱和度组存活患儿ROP发生率降低一半，但是病死率上升4%。通过对英国、澳大利亚和新西兰BOOSTⅡ试验中共例早产儿的数据进行中期Meta分析证实了这一发现，但是只有胎龄27周的患儿病死率上升。目前有待长期随访数据，但在此期间还是谨慎地推荐临床医生将患儿血氧饱和度控制在较高水平范围内。“相关推荐”1．接受氧疗的早产儿血氧饱和度应控制在90%-95%(B)。2．肺表面活性物质治疗后，应快速降低FiO2，避免出现血氧高峰(C)。3．应避免患儿出生后血氧饱和度(SaO2)的波动(C)。
来源：SweetD等，中华儿科杂志年IO月第52卷第10期
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