心脏血管星期一
CARDIOLOGYMONDAY
EPISODE
FDA首个小分子干扰RNA药物治疗高胆固醇血症
EurHeartJ睡前服用降压药更好吗？
Rheumatology他汀治疗可以减少炎性关节病相关的心脏损伤吗？
Circulation聚集蛋白治疗改善心梗后心脏修复
Science子刊微探针基因疗法治疗缺血性心肌病
英立西兰（inclisiran）
英立西兰（inclisiran）是一种小分子干扰RNA药物，可促进PCSK9的mRNA降解，从而沉默PCSK9的基因表达，降低PCSK9水平，减少LDL受体降解，增强肝细胞对LDL的清除能力，以达到降低LDL的目的。年12月，EU批准原发性高胆固醇血症（家族性或非家族性），这是此类药物中第一个被批准的（first-in-class）。
《ORION-9研究：英立西兰治疗杂合子家族性高胆固醇血症患者的3期试验》NewEnglandJournalofMedicine，年4月(1)
ORION-9是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，对名LDL胆固醇≥2.58mmol/L（mg/dL）的杂合子家族性高胆固醇血症患者接受了英立西兰治疗。
在治疗第17个月，英立西兰治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平降低50%；治疗第3个月到第18个月，英立西兰治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平降低45%。治疗过程中出现的不良事件，英立西兰组和安慰剂组总体相似。
结论：每半年皮下注射一次英立西兰可以持久的降低杂合子家族性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇水平。
《ORION-10和ORION-11研究：英立西兰治疗患有冠心病或具有冠心病风险的、低密度脂蛋白胆固醇升高患者的两项3期试验》NewEnglandJournalofMedicine，年4月(2)
在ORION-10研究中，纳入了在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后、LDL胆固醇水平仍升高的、冠心病患者；在ORION-11研究中，纳入了冠心病或、冠心病等危症患者。这两项为期18个月的研究，分别纳入例和例患者，随机分组接受英立西兰或安慰剂治疗。英立西兰给药时间和给药方式是第1、第90天，之后每6个月1次皮下注射。
在ORION-10和ORION-11试验中，基线时LDL水平分别为2.71mmol/L和2.73mmol/L。第日时，LDL水平分别降低了52.3%和49.9%。
结论：每6个月1次皮下给药的英立西兰使LDL水平降低了约50%。
高血压的治疗
高血压的非药物治疗包括：限盐饮食、减重、DASH饮食模式、运动、限酒。高血压的药物治疗包括：噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂（常见二氢吡啶类）、ACEI和ARB。≥3个种类的降压药物仍难以控制的高血压称为难治性高血压。
《Hygia生物钟疗法：睡前降压治疗改善心血管疾病风险》EuropeanHeartJournal，年1月(3)
Hygia生物钟疗法的目的是评价睡前降压治疗是否能更好地降低心血管疾病风险。这项多中心、前瞻性研究，纳入高血压患者，常规服用一种以上的降压药，平均年龄60.5岁，随机睡前服用降压药组、和白天觉醒后服用降压药组。
中位随访6.3年，名参与者经历了主要的心血管不良结局（心血管疾病死亡、心肌梗死、冠状动脉重建、心力衰竭或卒中）。在调整了性别、2型糖尿病、慢性肾脏疾病、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压后，睡前服用降压药的患者显著降低了睡眠期间的收缩压水平，同时心血管疾病风险显著下降，风险比0.55（P0.）。其中心血管死亡风险比0.44、心肌梗死风险比0.66、冠脉血运重建风险比0.60、心衰风险比0.58、卒中风险比0.51。
结论：就寝时服用降血压药物可以改善血压控制、使睡眠血压显著下降，显著减少主要心血管事件的发生。
《回顾性综述：高血压药物服用时间有关系吗？》CurrentCardiologyReports，年8月(4)
目前的高血压指南并没有服药时间的建议。这篇综述回顾了高血压药物服药时间，在降压效果和预防心血管疾病事件方面关系。
在项已发表的短期治疗试验中，81.6%的研究认为在睡前服用高血压药，可使睡眠时血压进一步下降。长期研究证明，睡前服用高血压药明显降低主要心血管疾病事件的风险。研究者在回顾中没有发现哪项研究证明传统的、清晨服药比睡前服药好。
结论：清晨服用高血压药是一种传统的、但科学上未经论证的给药方式。
《综述：真正的动脉高血压定义、诊断和治疗的新见解》ExpertOpiniononPharmacotherapy，年6月(5)
诊室血压用于高血压的诊断的误诊率达45%。尽管多项前瞻性临床试验证明，在睡前而非醒来时服用高血压药物可改善24小时血压模式的正常化，显著降低心血管疾病事件，但目前的高血压指南并未提供治疗时间的建议。
综述的目的是讨论心血管疾病风险与24小时血压模式的关系、睡眠时收缩压是降低心血管疾病风险的重要的治疗靶点；多个临床试验中报道的具有高度一致性的降脂药物的药效学在服用时间上的差异；通过睡前高血压时药治疗增强了心血管疾病事件的预防。
结论：几项前瞻性试验一致证明睡眠收缩压平均值和睡眠时间相对收缩压下降是心血管疾病的独立危险因素。与习惯上醒着的时候相比，睡前高血压时间疗法降低了发生主要心血管疾病事件的风险。总的来说，这些发现要求对真正的高血压进行新的定义，并相应地对其进行正确的诊断和治疗。
《随机对照研究：中药方剂治疗隐匿性高血压》Circulation，年10月(6)
隐匿性高血压与不良心血管事件有关。尽管如此，在治疗隐匿性高血压方面还没有随机对照试验。这项随机、安慰剂对照试验的目的是研究中药方剂天麻钩藤颗粒降压治疗隐匿性高血压患者的有效性和安全性。来自上海交医院研究人员纳入了门诊血压/90mmHg、日间收缩压～mmHg或舒张压85～95mmHg的患者共人，参与者平均年龄50.4岁，一半为男性，BMI平均24.5kg/m2。入组后，随机接受天麻钩藤颗粒5～10gbid或安慰剂，连续4周治疗。
天麻钩藤颗粒组和安慰剂组的患者，日间收缩压分别降低5.44和3.39mmHg；日间舒张压分别降低2.91和1.60mmHg。天麻钩藤颗粒组的降压效果显著优于安慰剂组（2.52/1.79mmHg，P≤0.），24小时血压平均下降2.33/1.49mmHg（P≤0.），但诊室血压和夜间血压没有显著变化（P≥0.）。仅报告1例不良事件（白天嗜睡）。
结论：中药天麻钩藤颗粒降压治疗隐匿性高血压疗效确切。
《OPTIMISE研究：减少降压药与常规护理对≥80岁的高血压患者短期血压控制的影响》JAMA，年5月(7)
当持续治疗的利大于弊时，建议对一些多药和多病的老年患者停用抗高血压药物。研究目的是评价12周随访中，在不影响血压和增加不良事件的基础上，降压药减药是否可行。这项随机、无盲、非劣效试验中，纳入≥80岁、收缩压低于mmHg、≥2种抗高血压药物治疗的患者共人。随机分入减1种药物和对照组。
12周时，减药组86.4%和对照组87.7%的患者收缩压mmHg。减药组的平均收缩压比对照组高3.4mmHg，不良事件发生率为4.3%和2.4%。
结论：接受多种高血压药物治疗的老年患者中，减少用药的策略在12周时的收缩压控制方面并不差，长期影响仍需观察。
《观察性研究：运动、左心室质量、高血压和预后的关系》Hypertension，年3月(8)
高血压出现左心室肥厚是预后不良的预测因子；同时体育活动降低心血管事件风险，也与左心室质量升高有关。该研究的目的是探讨高血压的存在是否改变体力活动与左心室质量之间的关系；以及运动的获益是否会被左心室肥厚所修正。研究从普通人群中随机抽取人进行超声心动图检查、自我报告活动水平、测量休息时的血压。
高血压的存在显著地改变了运动活动和左心室质量指数之间的关系：正常血压组中，较高的体力活动水平与较高的左心室质量指数显著相关（P0.），但在高血压组中不存在（P=0.90）。无论是否存在心肌肥厚，运动水平都与死亡率下降和心血管疾病发病率降低相关（心肌肥厚与运动水平交互作用P=0.71）。
结论：血压正常的人群，运动水平增加时左心室质量指数较高，而这种关联在高血压患者中不存在。运动与较好的预后相关，与是否存在左心室肥厚无关。
免疫科心脏科
《RORA-AS研究：他汀对于炎性关节病患者、临床前期的心功能损伤的影响》Rheumatology，年12月(9)
他汀类药物治疗与炎性关节病患者的血压和动脉僵硬有关。我们测试了他汀类药物治疗是否也与炎性关节病患者临床前心脏器官损害的恢复相关。研究纳入84例炎性关节病患者（52例风湿性关节炎、20例强直性脊柱炎、12例银屑病性关节炎），平均年龄61岁，女性63%。随访18个月，通过超声心动图检查是否存在心脏结构功能的改变。
在基线时，63%的患者存在高血压，36%的患者使用了生物抗风湿药。瑞舒伐他汀的治疗对临床前期心脏损伤没有影响（基线时为44%，随访时为50%，P=0.42）。多变量逻辑回归分析显示，心脏损伤风险与高BMI、基线时存在心功能损伤呈正相关，和生物抗风湿药使用呈负相关（风险比1.3、6.4和0.3）。
结论：在治疗18个月后，瑞舒伐他汀治疗与炎性关节病患者临床前、心脏损伤的减少无关。然而，生物抗风湿药的使用与临床前期心脏损伤风险降低相关，提示生物抗风湿药可能在此类患者中具有心脏保护作用。
聚集蛋白治疗改善心梗后心脏修复
《基础研究：聚集蛋白疗法改善心梗后心脏修复》Circulation，年8月(10)
虽然血运重建策略可以显著降低急性心肌梗死后的死亡率，但大量心肌梗死患者随着时间的推移会发展为慢性心力衰竭。来自德国和以色列的研究人员发现细胞外基质蛋白聚集蛋白片段——聚集蛋白（agrin），可以促进成年小鼠心肌梗死后的心肌再生。
为了在临床前期的、猪模型中测试聚集蛋白的治疗潜力，作者使用球囊闭塞冠状动脉60min，模拟心肌缺血再灌注损伤，再灌注3天、7天或28天后，将重组人聚集蛋白局部、靶向、顺行递送到梗死心肌。在心肌梗死28天后，单剂量的、重组人聚集蛋白改善了猪的心功能、梗死面积大小、纤维化和不良重构的参数。短期心肌梗死实验以及互补的小鼠研究显示，聚集蛋白的作用机制是心肌保护、改善血管生成、炎症抑制和促进细胞再次进入细胞周期。
结论：单剂量的聚集蛋白能够减少缺血再灌注损伤和改善心脏功能，这表明聚集蛋白可以作为急性心肌梗死和潜在心力衰竭患者的一种治疗方法。
微探针基因疗法治疗缺血性心肌病
《基础研究：微探针介导的基因递送疗法治疗缺血性心肌疾病》ScienceAdvance，年6月(11)
虽然心包内注射可以有效地将药物输送到心肌，但这种方法有局限性，因为它被针头注射和药物的少量滞留所局限。
医院、医院、上海交通大学、上海东华大学的研究人员合作，设计了一种腺相关病*（AAV）包裹的相变微探针（phase-transitionmicroneedles），实现了腺病*的均匀递送。腺病*-绿色荧光蛋白转染心肌细胞，在术后28天显示出荧光均匀分布。腺病*-血管内皮生长因子（VEGF）包裹的的微探针，可以通过增强VEGF表达、促进功能性血管生成和激活Akt信号通路改善心脏功能。而且作者发现微探针技术优于直接肌肉注射。
结论：微探针可能成为一种很有前途的工具，实现药物的有效递送，治疗缺血性心肌疾病。
COVID-19相关的心脏内微血栓
《病例对照研究：心脏内COVID-19相关的非闭塞性纤维蛋白微血栓》Circulation，年1月(12)
继发于COVID-19感染的心脏并发症很常见的，但其根本机制尚不清楚。该研究通过尸检评估的COVID-19患者的心脏情况，目的是（1）描述心肌的病理谱；（2）与其他病*性疾病比较；（3）研究血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达，（4）描述感染清除后的心脏表现。研究纳入15例COVID-19患者（12例活动性病*感染，3例病*已清除）、6例甲型或乙型流感患者和6例非病*介导的死亡患者。
12例COVID-19患者、2例流感患者和2例对照组发现了非闭塞性、纤维蛋白微血栓，不伴有缺血性损伤，这种情况在COVID-19活动性病*感染的患者中更常见（P=0.）。4例活动性COVID-19病*感染的病例显示局灶性心肌炎，而1例病*清除的病例显示广泛性心肌炎。COVID-19病例的小动脉内皮细胞表达ACE2显著低于对照组（P=0.），ACE2心肌表达在疾病类别、性别、年龄和患者共病数量上没有差异（P=0.69,P=1.00，P=0.46，P=0.65）。SARS-CoV-2免疫组化显示为非特异性染色，而超微结构检查和液滴数字聚合酶链反应均为阴性。26.7%的COVID-19患者存在潜在的心脏淀粉样变性。
结论：详细的组织病理学、免疫组化、超微结构和分子序列检测没有明确的心肌直接感染的证据。COVID-19病例常出现心肌纤维蛋白微血栓，但没有急性缺血性损伤。此外，33.3%的COVID-19活动期和病*已清除的患者存在心肌炎，但通常程度有限。心肌淀粉样变性可能是严重病例的一个危险因素。
参考文献
1. RaalFJ,KallendD,RayKK,TurnerT,KoenigW,WrightRS,etal.InclisiranfortheTreatmentofHeterozygousFamilialHypercholesterolemia.NEnglJMed.;(16):-30.
2. RaalFJ,KallendD,RayKK,TurnerT,KoenigW,WrightRS,etal.InclisiranfortheTreatmentofHeterozygousFamilialHypercholesterolemia.NewEnglandJournalofMedicine.;(16):-30.
3. HermidaRC,CrespoJJ,Dominguez-SardinaM,OteroA,MoyaA,RiosMT,etal.Bedtimehypertensiontreatmentimprovescardiovascularriskreduction:theHygiaChronotherapyTrial.EurHeartJ.;41(48):-76.
4. HermidaRC,Hermida-AyalaRG,SmolenskyMH,MojonA,CrespoJJ,OteroA,etal.DoesTimingofAntihypertensiveMedicationDosingMatter?CurrCardiolRep.;22(10):.
5. HermidaRC,SmolenskyMH,MojonA,CrespoJJ,RiosMT,Dominguez-SardinaM,etal.Newperspectivesonthedefinition,diagnosis,andtreatmentoftruearterialhypertension.ExpertOpinPharmacother.;21(10):-78.
6. ZhangDY,ChengYB,GuoQH,ShanXL,WeiFF,LuF,etal.TreatmentofMaskedHypertensionwithaChineseHerbalFormula:ARandomized,Placebo-ControlledTrial.Circulation.;(19):-30.
7. SheppardJP,BurtJ,LownM,TempleE,LoweR,FraserR,etal.EffectofAntihypertensiveMedicationReductionvsUsualCareonShort-termBloodPressureControlinPatientsWithHypertensionAged80YearsandOlder
heOPTIMISERandomizedClinicalTrial.JAMA.;(20):-51.
8. JosephG,MarottJL,Biering-SorensenT,JohansenMN,SaevereidHA,NielsenG,etal.LevelofPhysicalActivity,LeftVentricularMass,Hypertension,andPrognosis.Hypertension.;75(3):-.
9. OsHA,RollefstadS,GerdtsE,KringelandE,IkdahlE,SembAG,etal.Preclinicalcardiacorgandamageduringstatintreatmentinpatientswithinflammatoryjointdiseases:theRORA-ASstatininterventionstudy.Rheumatology(Oxford).;59(12):-8.
10. BaehrA,UmanskyKB,BassatE,JurischV,KlettK,BozogluT,etal.AgrinPromotesCoordinatedTherapeuticProcessesLeadingtoImprovedCardiacRepairinPigs.Circulation.;(9):-81.
11. ShiH,XueT,YangY,JiangC,HuangS,YangQ,etal.Microneedle-mediatedgenedeliveryforthetreatmentofischemicmyocardialdisease.SciAdv.;6(25):eaaz.
12. BoisMC,BoireNA,LaymanAJ,AubryMC,AlexanderMP,RodenAC,etal.COVID-19-AssociatedNonocclusiveFibrinMicrothrombiintheHeart.Circulation.;(3):-43.
Dr沈羽
每天都有一点小收获??
