多学科共话免疫相关不良反应,为免疫治疗保 [复制链接]

年10月25日，由中国抗癌协会主办的肿瘤免疫相关不良事件管理研讨会——深圳站在鹏城深圳顺利召开。本次会议内容涵盖免疫相关不良反应的识别与管理、激素在肿瘤免疫中的应用、免疫相关心肌*性和脑炎的病例分享，汇聚了来自肿瘤科、呼吸内科、风湿免疫科、心内科、神经内科、影像科、中医科等多科室专家，致力于打造多学科的交流平台，专家们在主席中山大学肿瘤防治中心张晓实教授、深圳市抗癌协会主席申维玺教授和华中医院周启明教授的带领下共聚一堂，交流经验，共话免疫相关不良反应，为免疫治疗保驾护航。

张晓实教授中山大学肿瘤防治中心

申维玺教授医院

周启明教授华中医院

大会伊始，大会主席张晓实教授、申维玺教授和周启明教授分别致辞，指出免疫治疗在抗肿瘤治疗中的应用日益广泛，免疫治疗相关不良反应越来越受到重视，如何早期诊断和识别显得尤为重要。为此，会议邀请了中山大学肿瘤防治中心文习之教授就免疫治疗相关不良反应的识别与管理做了相应介绍，医院李玲教授站在风湿免疫科视角，结合自身临床实践经验，对糖皮质激素在肿瘤免疫中的应用做了简要阐述。医院莫建明教授、华中医院陈倩琪教授带来了免疫相关心肌炎、脑炎的病例分享，现场专家讨论热烈。现将内容精粹整理如下，以飨读者。

文习之教授中山大学肿瘤防治中心

首先，文习之教授介绍了免疫治疗相关不良反应的识别与管理，她指出，免疫治疗在为患者带来持久疗效的同时，也带来了风险，3/4级不良反应发生率为14%，导致死亡1%。由于免疫检查点抑制剂阻断T细胞负性调节信号，解除免疫抑制，在增强T细胞抗肿瘤作用的同时，可能导致免疫耐受失衡，出现免疫介导组织损伤，临床表现类似于自身免疫性疾病，其原理、*性谱和处理均不同于传统治疗。文习之教授围绕着免疫相关不良反应致病机制、特点和管理原则做了重点阐述。irAEs致病机制包括：1.自身耐受破坏；2.肿瘤诱导的靶外反应；3.免疫细胞释放炎症介质增加，导致易感组织免疫介导损伤；4.ICIs对非造血细胞系的脱靶作用；5.无症状微生物感染，ICIs加剧炎症反应；6.合并用药，如PPI、NSAID和TKI。irAE*性谱广，表现形式多样，轻症易防、易控，重症可能致死，致死性*性常在早期发生，中位发生时间：单药40天，联合15天。irAE发生时间跨度大，具有滞后性，大部分在4个月内发生，如皮肤、消化道AE；肺炎、肾炎相对滞后。大部分irAE可逆，但内分泌*性难以恢复。治疗相关*性与CTLA-4抗体剂量相关，PD-1抗体不同剂量及给药频次安全性相当。黑色素瘤使用PD-1抗体，出现irAEs者疗效更持久，尤其是皮肤及内分泌*性。irAE的管理措施主要从以下5个方面入手：预防、评估、检查、治疗和监测。早期发现、及时治疗是成功的关键，糖皮质激素仍是首选一线治疗，多学科团队合作是处理irAEs的有力保障。

李玲教授医院

李玲教授就糖皮质激素在肿瘤免疫中的应用做了详细介绍。糖皮质激素按照作用时间特点，可分为三类：短效（氢化可的松、可的松，替代治疗，q6-8h）、中效（泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙等，qd，可维持1d疗效）和长效（地塞米松和倍他米松，疗效持续3d以上），抗炎效果：短效＜中效＜长效。irAE相对病程较短，适合采用中效糖皮质激素qd治疗，随着病情的好转逐渐减量，最终停药。从水钠潴留的角度来讲，短效＞中效＞长效，因此水肿的副作用常见。值得注意的是，甲泼尼龙与泼尼松龙相比，亲脂性增加，组织渗透性高，药物可快速到达靶位且无需经过肝脏转化，因此可作为肝功能不全、转氨酶升高患者的首选。糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。激素使用剂量视患者状态而定，并无金标准，需动态监测，状态好转则尽快减量。激素可分为4个剂量范围：1.小剂量：泼尼松≤7.5mg/d(甲泼尼龙≤6mg/d)；2.中剂量：泼尼松7.5-30mg/d(甲泼尼龙6-24mg/d)；3.大剂量：泼尼松30-mg/d(甲泼尼龙＞24-80mg/d)；4.冲击疗法：甲泼尼龙-0mg/d，静脉滴注，连用3d。激素剂量越大，疗效越显著，同时副作用也越大。糖皮质激素给药方法包括：1.分次给药法：每天分2-3次平均剂量（短期使用，多用于狼疮等发热患者）；2.每天给药法：早上6-8点饭后顿服，对HPA轴抑制作用最小（多用于长病程患者）；3.隔日给药法：小剂量长期疗法中，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，或者隔日减量，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。减量：足量激素的减量，一般每1-2周减量5-10%。用药原则：1.激素需用大剂量时，该出手时就出手；2.激素不需用大量时，有效治疗量最佳；3.激素能短期使用者，尽量不长期使用；4.需激素长期使用者，多数开始用大量，以后渐减量至维持量；5.激素种类方面避免长期连续使用长效激素。

左：莫建明教授医院

右：陈倩琪教授华中医院

莫建明教授和陈倩琪教授分别分享了临床实践中的心肌炎和脑炎病例，与会专家就免疫相关心肌炎的诊断标准、免疫相关脑炎的鉴别诊断等问题展开了热烈讨论。文习之教授认为活检是心肌炎诊断金标准，临床中很难普及。临床实际采用的诊断标准包括：1.心肌炎症状；2.心电图和肌钙蛋白；3.心脏MR有一定提示作用，医院中开展。因此，心肌炎的诊断对临床医生经验要求较高，对于心律失常、心电图异常、ST段改变或肌钙蛋白升高的患者应提高警惕。张志杰教授指出，肌钙蛋白敏感性高，特异性差，必须结合症状、辅助检查来考量。治疗前心电图、心肌酶的基线检查十分重要，治疗过程中动态观察。杨春水教授强调了腰穿检查的重要性，脑脊液葡萄糖和氯下降不符合免疫相关脑炎表现。另外，还需要和脑转移、脑膜转移和隐球菌感染相鉴别。曾志斌教授提出自身免疫性脑炎MR表现以边缘叶为主，但不排除不典型表现。可选择T2FLAIR增强扫描，有助于更好的诊断免疫相关脑炎、脑转移和脑膜转移病灶。

讨论嘉宾：王树滨教授、龙翔教授、于常华教授、黎德育教授、杨春水教授、曾志斌教授、

张志杰教授、张齐龙教授、胡伟国教授

免疫治疗开启了肿瘤治疗的新篇章，多学科讨论对irAE的管理有着重要的意义。本次大会促进了肺癌免疫治疗不良反应管理的多学科交流与合作，使更多患者从免疫治疗中获益。

与会专家合影