北京中科医院正规吗 http://yyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html年1月底，我科先后收治两例“III度房室传导阻滞（AVB）”患者：（1）均有肿瘤病史；（2）均有近期使用免疫治疗药物史。经我科全力抢救，两位患者均得到有效救治。
作者：赵文萍
单位：医院
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Case1
女性，72岁，因“右足根恶性黑色素瘤”右小腿中、下段截肢术后2年，左眼睑下垂3天，胸闷伴活动后乏力2天，于年1月29日门诊入院。既往有糖尿病病史。患者2年前发现“右足根恶性黑色素瘤”行“右小腿中下段截肢术”。2月前发现右侧腹股沟淋巴结转移，于12/29/及1/16/接受免疫治疗，无不适。入院前3天出现左侧眼睑下垂，2天前突发胸闷伴活动后乏力，无胸痛、晕厥、黑朦及意识不清入院。
入院查体：BP/64mmHg，神清，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率35次/分，左眼睑睁眼困难，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音，右足及右小腿中下段术后缺损，双下肢无水肿。
心电图：窦性心律、III度AVB、交界性逸搏，35bpm，未见QT/QTc延长（图1）；心脏超声及胸片无异常；头颅CT：右侧半卵圆中心、放射冠区缺血梗死灶；NT-proBNP：pg/ml；心肌酶谱：CK:U/l，CKMB：69.46ng/ml，MYO：.7ng/ml；TnI和D-dimer：正常范围。肝酶：AST：U/L，ALT：U/L，胆红素及凝血正常范围；患者入院前三天多次查肌钙蛋白正常范围，甲功、垂体六项及其他免疫指标正常范围。
图1
Case2
男性，54岁，因“肾盂尿路上皮癌”右肾切除术后10月，左眼睑下垂6天，突发胸闷、气短4天于01/30/急诊入院。患者10月前因“肾盂尿路上皮癌”行右肾切除术，术后“吉西他滨、顺铂”化疗6期。2月前发现腰大肌转移，于01/06/及01/24/接受免疫治疗两次。入院前6天出现双侧眼睑水肿、下垂，4天前突发胸闷、气短伴周身疼痛、乏力，无胸痛、腹泻及恶心、呕吐，于我院急诊观察。
15:09心电图：窦律，80bpm，未见ST-T改变。18:22心电图：III度AVB，40bpm，交界性逸搏伴右侧束支传导阻滞（图2），当天入院。
图2
完善检查：胸部CT：双肺散在炎症；心脏超声（急诊）：左室前室间隔局部运动幅度减低，无明显心脏增大；化验：心肌三项：CKu/l，CK-MB.0ng/ml，Myo＞pg/ml，CTnI8.73ng/ml；D二聚体：2.04mg/L；尿常规：隐血3+，尿蛋白2+；肾功能：尿素14.4mmol/L，肌酐umol/L。血细胞分析及凝血未见异常。第二天复查：心脏超声：左房、室扩大及心肌运动欠协调（LA：4.6cm，LV：6.4cm，EF:71%）；心肌酶谱：CK-MB.7ng/ml，CKU/L，HBDHU/L，LDHU/L；BNPpg/ml；冠脉造影：冠脉未见异常。
那么，二位患者相隔一天入院，均存在“IIIAVB”，不同之处在于Case2存在心肌受损和心功能不全，是否均与使用免疫药物有关？免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICIs）近期在国内获批用于抗肿瘤治疗，广大从事肿瘤专业的医护人员认识和处理*性经验不足，而且部分患者可能会在非专业机构输注药物，多数及急诊医生对其认识不足，因此有必要提高急诊医师、内科尤其是心内科及社区医师对其*性的认识。现将此二位患者的后续诊疗经过及体会讨论如下：
01
何为“PD-1单抗”？
恶性肿瘤的免疫治疗已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点，给晚期肿瘤患者带来了新的希望，肿瘤免疫治疗领域研究热点主要集中在免疫检查点抑制剂（ICIs），即免疫检查点分子程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）和细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4，CTLA4）单抗，其相关信号通路的激活可以抑制T淋巴细胞活化，从而阻断炎症反应，肿瘤细胞通过激活免疫检查点分子相关信号通路实现免疫逃逸，而免疫检查点抑制剂能够唤醒T淋巴细胞，增强机体对肿瘤细胞的清除。和传统化疗和靶向治疗主要不同在于通过克服患者体内免疫抑制，重新激活自身免疫细胞杀伤肿瘤，是一种全新的抗肿瘤治疗理念及方法。
02
如何理解“PD-1单抗”心脏*性作用？其机制如何？
ICIs彻底改变了临床免疫疗法，越来越多患者得到应用，包括心血管系统在内的多系统受损副作用即免疫相关的不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）相继浮出水面。其机制尚未完全阐明，一般认为，PD-1单抗阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时也可异常增强自身正常免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样炎症反应，最主要的*性集中在免疫相关器官如肝脏、肠道、皮肤、甲状腺和垂体。
PD-1单抗最常见的死亡原因为结肠炎（37%）和心肌炎（25%）。LucieHeinzerling等回顾了美国和德国几家机构使用这些药物治疗大量患者的经验，他们在例患者中的一个回顾性研究中，总共有8名患者出现严重心脏并发症，被判定为可能与治疗有关，8名患者心功能及房室传导短时间未恢复，有的长达半年甚至终生。中国临床肿瘤学会关于“免疫检查点抑制剂相关的*性管理指南”将之定义为“Cardiotoxicity，心脏*性”，发生率不超过1%。
03
ICIs相关“心脏*性”表现形式、诊断及流程？
心脏*性表现形式多种，如心肌病变（心肌炎为主）、心力衰竭、心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等，发生率低，但致死性高，心肌炎的致死率高达39.7%-50%，常数天或1-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。根据NCCN指南标准，免疫不良反应分为G1-5级：1、2级通常为轻度，以减少剂量辅以针对性药物治疗；3级为中度，需要停药接受治疗，此后进行重新用药评估方可决定是否继续使用PD-1抑制剂；4级为重度，立刻停药接受治疗并且不得再使用PD-1抑制剂；G5与*性相关的死亡。
在此类“心脏*性”诊治过程中需注意：指南指出，ICIs相关心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG发现的传导阻滞等，如有心血管病史、呼吸困难症状或基线心脏彩超检查发现异常患者，推荐ECG和心梗标志物检测，确诊为心肌炎患者应该尽早接受大剂量糖皮质激素（1g/d）治疗，并立刻终止ICIs治疗。指南特别指出，对可能而不是确认为心肌炎的患者，何时开始糖皮质激素治疗须参考生化指标例如肌钙蛋白临界值。
分析二位患者病情如下：
Case1：
虽然PD-1单抗特殊用药史，但患者无心功能受损及肌钙蛋白升高，心肌酶及肝酶升高考虑存在ICIs相关*性肝损伤及肌炎，免疫相关性心肌损伤并AVB诊断依据不足，入院观察7天房室传导未恢复，动态心电图发现心脏停搏最长达8s，给予临时起搏后两天植入DDD永久性起搏器，出院前程控提示传导阻滞未恢复，待进一步随访观察。患者入院后经静脉给予甲泼尼龙20mg/d、谷胱甘肽保肝及降糖等治疗，肝功、激酶水平逐渐恢复正常，眼睑下垂好转。
Case2：
应用PD-1单抗后出现渐进性心、肺、肝、肾及肌肉等多脏器系统严重受损，主要表现为心力衰竭及罕见“三度AVB、交界性逸搏并右侧束支传导阻滞”，提示心肌损伤极其严重，ICIs相关*性心、肝、肾损伤及肌炎，属G4级，入院即刻给予异丙肾上腺素提升心率、临时起搏维持生命体征、大剂量激素甲强龙（1g/d）冲击、丙种球蛋白免疫调节、保肝、质子泵抑制剂护胃、环磷腺苷营养心肌改善脏器循环及烟酰胺改善房室传导等综合治疗，于第三天III度AVB恢复为I度，但仍存在右侧束支传导阻滞，病情逐渐好转并稳定。
图3
04
ICIs相关心脏*性的治疗及预后？
预防为主，识别高危患者：联合应用ICIs药物或同时合并使用其他心脏*性药物（如VEGF酪氨酸激酶抑制剂）患者，有使用蒽环类药物或其他心脏*性药物病史患者，既往患有自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节病，有基础心脏疾病如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化疗后心力衰竭病史患者特别注意，不建议使用或者用药期间严密监测心血管相关指标。
ICIs相关心脏*性的处理：
?G1、2：G1通常为轻度，以减少剂量辅以针对性药物治疗，心肌炎在症状消退后，可以重启ICIs治疗；G2：永不考虑重启ICIs治疗（2A类证据）；
?G3：立即完善ECG检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（ESR、CRP、WBC）心脏彩超甚至MRI检查，采取严密心电监护、静脉甲基泼尼松龙1g/d冲击3-5d至心功能恢复基线后在4-6w内逐渐减量，永久停用ICIs；
?G4：即出现威胁生命后果，需要紧急处理：立即心电监护、完善ECG检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（ESR、CRP、WBC）、心脏彩超甚至MRI检查，采取静脉甲基泼尼松龙1g/d冲击3-5d至心功能恢复基线后在4-6w内逐渐减量，针对心衰采用常规ACEI及倍他受体阻断剂等基础治疗方法，可永久停用ICIs；同时对症支持治疗；给予激素治疗24小时无改善，考虑加用ATG/英夫利西单抗（2A证据），需注意对中-重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利西单抗；值得注意的是，研究发现，ICIs相关心脏*性多表现为肌钙蛋白的升高，单纯传导阻滞极为少见，Case1除存在肝脏肌肉轻度受损外，心脏仅表现为AVB和BNP升高，无肌钙蛋白升高和心功能受损，BNP升高与严重心动过缓房室运动不协调有关，虽然按照现有文献不完全排除PD-1单抗引发房室结受损，应用大剂量激素冲击治疗指征不强，患者住院期间长时间心脏停搏达8s，预期恢复可能性极小，从安全性角度考虑应给予永久性起搏器植入，术后观察肝酶指标迅速恢复正常，肌酶有所下降，住院期间mg甲泼尼龙治疗两天未再次应用，好转出院。第二例患者ICI相关心肌炎诊断明确，经激素冲击治疗传导阻滞迅速改善。由于均为G4心脏*性，永不考虑重启ICIs治疗（2A类证据）。总之，“炎症风暴”、“免疫相关性心脏炎和心脏*性”越来越引起大家
