急性或恶化心力衰竭的充血与利尿剂抵抗 [复制链接]

翻译：罗以楠校对：刁孟元

摘要

急性心力衰竭（acuteheartfailure，AHF）的住院治疗与其死亡率高和再住院率高相关。在缺乏循证治疗的情况下，治疗旨在稳定和缓解症状。大多数AHF患者都有体液过多的症状和体征，因此减轻充血是治疗的首要目标。利尿剂是AHF治疗的基石，但在慢性及急性HF恶化后，利尿剂抵抗与不良反应使治疗效果欠佳。足量以及利尿剂效果的监测与评估对成功治疗至关重要。出院时充血控制不佳是预测预后较差的指标。因此，尽管肾功能会暂时恶化，但实现容量平衡仍是关键。

关键词：利尿剂抵抗，急性心力衰竭，心力衰竭恶化，充血，肾衰竭恶化，预后

从急性心力衰竭到恶化或首发心力衰竭

心力衰竭（heartfailure，HF）自然病史的特征在于疾病的进展以及HF的恶化和急性失代偿的发作，此时需要强化门诊治疗，急诊或院内监护。

急性HF（AHF），也称为急性失代偿性HF，定义为HF的症状和/或体征进行性与突发性快速发作或恶化。AHF可表现为新发的HF（首发HF）或慢性HF恶化（WHF），其中WHF可定义为症状与体征恶化，需要进一步治疗。WHF占HF住院患者的80-90%。与WHF相比，首发HF患者具有不同的临床特征。患者通常较年轻，既往MI较少，全身合并症也少。因此首发HF相较于慢性HF（CHF）死亡率更低，且改善与治愈的可能性更大。但首发HF仍被认为是该疾病发生发展中的关键事件，这是由于其死亡率是从未住院的患者的三倍。

越来越多的证据认为AHF是一种事件，而不是一种独立的综合征，并且该事件是多样化的，其发作和表现各不相同，越发地可在门诊或急诊进行管理，故称之为WHF或许更为恰当。在WHF患者中，无论是降低（HFrEF）或是保持（HFpEF）射血分数，血流动力学的充血情况都是相似的，但与HFrEF相比，似乎HFpEF患者间质内潴留的液体比血管内多，这可能是由于静脉容量减少和动脉顺应性降低所致。

因HF住院的患者在院及出院后均有不良预后的高风险。在欧洲心力衰竭长期登记（ESC-HF-LT）中，AHF与慢性稳定性HF的1年死亡率分别为23.6%和6.4%。HF的死亡率或住院率在AHF患者中为36%，而在CHF患者中为14.5%。

尽管进行了深入的研究，但尚无可以降低AHF死亡率或再住院风险的治疗。但结果显示，通过最佳治疗可防止70%的病例早期再住院。

充血

无论HF病因如何，HF患者可根据临床状况分为四种不同的类型。根据患者的充血情况，可将其分为湿性或干性；而根据灌注情况，可分为温性或冷性；其中湿冷（充血且灌注不足）的预后最差。灌注不足的临床症状包括寒冷、四肢出汗、脉压窄、头晕、少尿及意识模糊。充血的典型临床症状包括颈静脉压力增高、端坐呼吸、肺部啰音、周围水肿、第三心音及肝肿大。

术语“充血”与“液体潴留”通常可以替换使用。然而血流动力学所反映出的心脏充盈压增高，不一定等于细胞外间隙的容量超负荷，尤其是在紧急情况下。如果血流动力学充血随着时间继续进展，则可能出现充血的临床症状。相反在急性肺水肿时，肺充血主要是由于后负荷的急剧增加，同时伴有相对的容量重新分配，而不是绝对的液体积聚。总而言之，充血和液体潴留（湿性血流动力学特征）是AHF患者最常见的特征。不足10%的患者表现出灌注不足和低血压（冷性血流动力学特征）的征象。即使患者出现某种程度的肺充血，也很少会发生暴发性的肺水肿，大多数患者反而会逐渐出现后向衰竭、液体潴留、充血，且常有（但不一定）体重增加。

Figure1中的蓝线体现了CHF病程的传统观念。由于慢性不适应性神经激素激活，HF逐渐进展，随后发生的一些刺激性事件（例如感染或药物治疗依从性差）导致了需住院治疗的突发性AHF。但植入性设备中所收集的数据表明，AHF事件实际上是数周内发生的慢性WHF的任意终结（Figure1，红色虚线）。因此，将AHF视为由进行性隐匿性充血所致的WHF可能更为合适。有创血流动力学监测可通过识别亚临床状态下充血恶化，有效达到及时调整治疗方案并避免住院的目的。

在缺乏降低死亡率治疗的情况下，WHF治疗的主要目的是缓解症状和减轻充血。袢利尿剂是治疗WHF与容量超负荷的基石，约90%的AHF住院治疗使用了该疗法。

与WHF事件前的隐匿性进行性充血类似，出院时尚存的充血并未被充分识别和/或治疗，这一现象非常普遍（在一项研究中，一半的患者出院时体重增加），且与较高的死亡率与再住院率密切相关。传统观点认为，在WHF后患者恢复至低于WHF前的水平，但仍有明显恢复的表现（Figure1，蓝线）。我们认为实际上出院是一个武断的决定，其仅部分取决于临床适当性，而院后的病程变化巨大（Figure1，红色虚线）。WHF的异质性与不良治疗可能是近期WHF试验（例如AHF2松弛素试验和AHF乌拉立肽疗效与安全性试验）失败的原因之一，这彰显了血管活性治疗和减轻充血疗法的临床益处。为何充血依然表现出如此严重的临床问题？

液体平衡

首先，即使是液体潴留的症状与体征有限的患者，其实质上也可能患有亚临床充血，这使得液体平衡的测定具有挑战性。此外，呼吸困难的缓解和患者经治疗后正常体重的恢复已被证实并不是成功减轻充血的指标。因此尚缺乏明确液体平衡的简便临床方法。

越来越多的人认为肺部超声是评估肺充血的一种工具，且已证实其在排除组织间隙水肿或胸腔积液方面优于X线。欧洲心脏病协会（ESC）下属的心力衰竭协会（HFA）提出了基于多参数的出院前液体平衡/残留充血的评估。这项综合性评估包括颈静脉压力、肝肿大、水肿、6分钟步行试验、利钠肽、胸部X线、腔静脉影像及肺部超声检查，该方法可能是识别残余充血的有效工具，但未进行前瞻性评估。

利尿剂抵抗

其次，利尿剂抵抗是常见于CHF的现象，可能会妨碍充血的成功治疗。利尿剂抵抗最常用的定义是：尽管使用了大剂量的利尿剂，但仍无法实现充分的尿钠排泄及利尿反应。然而目前尚不存在通用的定义。利尿反应是有关利尿剂剂量减轻充血效果的程度，通常定义为每使用40mg速尿后的体重变化。利尿剂抵抗的病理生理是多方面的，包括神经激素活化、炎症和肾功能变化的影响。所给药物的药代动力学与药效动力学对于利尿反应很重要。消化道充血可能会降低口服生物利用度。此外，利尿剂的蛋白结合达95%，因此继发于恶病质的低蛋白血症可能会减少到达肾脏的药物量。另外，长期使用袢利尿剂会导致肾单元重塑，并伴有远端肾小管细胞肥大，这可能是由于钠再吸收补偿性增加而改变利尿反应。

在西班牙心力衰竭登记处（RICA），利尿剂抵抗被定义为“尽管有足量的袢利尿剂（每天≥80mg速尿）但仍需住院治疗的持续性充血”。根据该定义，利尿剂抵抗普遍存在于21%的入院患者中。利尿剂抵抗患者的血压更低，合并症更多，血色素更低，肾小球滤过率估值（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）与钠更低，入院时尿酸更高，且利尿剂抵抗患者一年内死亡的风险高达37%。

肾功能恶化

第三，临床医生对利尿剂治疗所致肾功能恶化（worseningrenalfunction，WRF）的顾虑，可能导致其在充血缓解前过早使用次优剂量或减少利尿剂治疗。强化利尿治疗在传统上被认为是HF的相对禁忌，以避免发生WRF。然而越来越多的证据表明，如果可以减轻充血，那么短暂的WRF的损害并不是那么重。重要的是利尿剂治疗可以改善肾功能。随着腹内压与静脉压的增高，肾脏也发生充血，这是HF全身性充血的一部分。中心静脉压升高是充血的标志，与eGFR较低有关。而HF患者住院前24h积极的利尿治疗并增加尿量，可使WRF发生率降低。

因此认为对WRF的担忧可能是不合理的。相反，它可能妨碍了最佳的充血治疗，并使患者发生不良事件的风险更高。

治疗方案

选择袢利尿剂的指南很少，但使用呋塞米已成为一种传统，尽管托拉塞米比呋塞米的生物利用度更高，半衰期更长。仍在进行的托拉塞米与呋塞米治疗心衰的比较试验（TRANSFORM-HFtrial,NCT）正在研究对于出院的HF患者，托拉塞米是否优于呋塞米。比利尿剂更为重要的是适当剂量的利尿治疗和反应评估。在一项急性失代偿性心力衰竭患者的利尿策略（DOSEAHF）试验中，比较了接受每日口服剂量2.5倍的患者与接受每日常规口服剂量的患者，显示较高的剂量往往对缓解呼吸困难、减轻体重和减少液体有积极的作用。在临床上，利尿反应大多通过测量体重和净液体平衡的每日变化来评估。然而体重与液体丢失间的相关性很低。需要采用新的利尿效果监测措施以改善治疗策略，调整治疗方案。有人建议除了监测尿量外，还要测量尿液中钠和氯的浓度，以此作为评估充血结果的更好方法。ESC建议在利尿剂使用后1-2h检测尿样中的钠量，以评估其对尿钠排泄的影响。

当发现单用袢利尿剂的反应不足时，存在其他治疗选择，但其证据尚补充分。添加噻嗪类或类噻嗪类药物，如美托拉宗（连续性肾单位阻滞剂），可使体重增加、体液减少，且不会导致肾功能减退，但其他研究显示这使得低血钾和WRF的风险增高。盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoidreceptorantagonists，MRA）可用作利尿剂以降低袢利尿剂与噻嗪类药物的低血钾作用；但其在紧急状况下的使用需进一步研究。在心力衰竭以醛固酮为靶点的神经激素联合尿钠排泄治疗试验（ATHENA）中，大剂量螺内酯相较于安慰剂，其与利钠肽的减少和充血的减轻并无关系。但同许多AHF试验一样，对照组接受了积极的治疗，这可能解释了为什么强化MRA治疗无效。失代偿性心力衰竭伴容量超负荷中乙酰唑胺试验（ADVORtrial，NCT），目前正在研究是否乙酰唑胺与袢利尿剂联合使用，相较于单用袢利尿剂能够改善利尿反应。利尿剂抵抗和低钠血症的治疗选择是托伐普坦，这是一种血管加压素拮抗剂，可以增强游离水分利尿。但其有效性缺少令人信服的证据。奈西利肽是一种重组重组B型利钠肽，已在WHF中进行了测试但尚无令人信服的证据。Serelaxin作为一种重组的人松弛素-2（一种在怀孕期间有助于心血管和肾脏适应的激素），其无法改善AHF的预后。新型抗糖尿病药SGLT2抑制剂，已被证实可以降低CHF时WHF或心血管性死亡的风险。未来的研究将会断定该药是否能在AHF中起作用。

超滤可用于对利尿治疗无反应的患者，但有关其安全性和有效性的结果令人难以信服。人们认为超滤的潜在优势在于其可以更好地控制液体去除的速度和体积，增加钠的净损失，并减少神经激素的活化（初期的研究已证实）。但在急性失代偿性心力衰竭的心肾抢救试验（CARRESS-HF）中，超滤相较于以利尿剂为基础的治疗，其体重的减轻并不明显，且与96h肌酐大量增高有关。此外与利尿剂治疗相比，超滤已被证实可更显著地激活神经激素。由于进度缓慢，心力衰竭中超滤与静脉利尿和住院治疗的对比（AVOID-HF）试验被提前终止，但在超滤组中出现长期HF及首次HF事件的趋势并不明显。需要更多的试验来证实这种治疗的有效性，但最近一项评估外周超滤效果的试验（外周超滤改善心力衰竭充血（PURE-HF）试验（NCT））也因进度缓慢而终止。

由于治疗反应取决于多个因素，例如体重、肾功能、先前的袢利尿剂治疗方案以及容量超负荷的程度，因此很难得出利尿剂给药的标准化方法。然而在ESC下属HFA最近发表的关于HF中利尿剂使用的意见书中，提出了AHF中利尿剂使用的详细用法。由于肠道水肿而降低肠道对口服药物的吸收，故该文强调了早期应用袢利尿剂的重要性。如果肾功能正常，则急性HF患者应接受20-40mg速尿或同等剂量的其他袢利尿剂。已经接受袢利尿剂治疗的AHF患者应接受其24h口服有效剂量1-2倍剂量的静脉注射。速尿的口服生物利用度变化很大（10-90%），而托拉塞米和布美他尼的生物利用度在80%至%之间；从口服利尿药转为静脉利尿剂时应考虑到这一重点。此外，治疗效果的评估至关重要，并且必须根据反应情况调整利尿剂剂量。

如上所述，当患者对袢利尿剂治疗的反应不足时，进行辅助治疗的证据尚不充分。根据临床经验和现有证据，已经提出了解决利尿剂抵抗的详细策略与方法。简而言之，当袢利尿剂无反应后，推荐下一步进行连续性肾单位阻滞。美托拉宗可与袢利尿剂联合使用，起始剂量为2.5-5mg，每日一次。应密切监测电解质，并根据需要给予钾。一旦产生了利尿反应，应降低或完全停止美托拉宗治疗的频率。对于在门诊治疗的利尿剂抵抗患者，建议使用较低剂量美托拉宗（例如2.5mg每周一次或两次）。对于患有严重低钠血症的病人，可以选择托伐普坦替代美托拉宗行辅助治疗。根据不确定风险-效益分析，如果所有的药物治疗均失败，则超滤应是最后纾困的选择。

后续

如上所述，AHF发作后出院的患者再次住院的风险很高。这些患者出院后应在门诊HF中心接受严密监测。当患者达到容量平衡状态时，应尽可能将袢利尿剂治疗降至最低剂量以最小化WRF、神经激素激活及电解质紊乱。然而确定最低有效剂量是困难的。对于在WHF发作前就已经接受利尿剂治疗的患者，出院后可能需要更高剂量的治疗，相应的对于在WHF发作前未进行利尿剂治疗的患者，应在出院后开具每日低剂量的利尿药处方。建议或反对使用袢利尿剂的证据有限，但Meta分析的结果显示在CHF中，袢利尿剂可以降低死亡或HF恶化的风险。尽管利钠肽指导的HF治疗尚未被证明有效，但有创血流动力学监测可通过提供信息来指导早期及适当增加利尿剂，进而降低HF住院率。同时在慢性稳定性HF中，已知接受高剂量的患者比低剂量的有更高的死亡率（猝死及泵衰竭死亡）。这其中确实有严重程度所造成的混淆，但利尿剂会减少血管内液体并引起代偿性适应不良的神经激素活化，这不仅是风险标志，还可能是导致不良后果的危险因素。实际上，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensinreceptorneprilysininhibitors，ARNi）的良性血流动力学作用可减少对利尿剂的需求。此外，SGLT2抑制剂具有强力的利钠与利尿效应；但该效应取决于容量状态，而对容量平衡的患者影响较小，因此该治疗不良的神经激素活化较少。

当住院的WHF患者趋于稳定，应优化循证的HF药物治疗。已表明相较于门诊，患者更有可能在住院时开始使用新药物治疗。最后，如有可能，应治疗潜在的合并症与当前WHF发作的可能原因。

结论

WHF是常见的，对他的认识尚不足，治疗过迟且不足，并伴有再住院及死亡的高风险。WHF和AHF发作期间的充血与利尿剂抵抗，以及充血减轻不充分，是最初为亚临床HF逐渐恶化的隐患。对WRF的顾虑限制了WHF时利尿剂的使用，但近期的数据表明，残留的充血比WRF后果更为严重，故即便存在WRF的风险，也应积极减轻充血。我们相信在当代临床实践中，袢利尿剂在CHF中的调整还不够仔细，在WHF与AHF中的使用还不够积极。增加ARNi的应用和引入SGLT2抑制剂可能会改变并有望改善充血、利尿剂抵抗以及WHF与AHF的现状。