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ADAR1基因突变诱发I型干扰素病Aicardi-Goutières综合征（Aicardi-Goutièressyndrome，AGS）。ADAR1p含有1个Zα结构域、1个脱氨酶结构域（deaminasedomain）和3个dsRNA结合结构域（dsRNAbindingdomain,dsRBD）。其中，脱氨酶结构域能够催化dsRNA的A-to-I编辑，Zα结构域能够特异性识别和结合左旋核酸（Z-nucleicacids，Z-NAs）。大部分ADAR1突变诱发的AGS患者携带ADAR1基因复合杂合突变：Zα结构域突变（PA）和功能丧失性突变（移码突变或脱氨酶结构域突变），模拟该类AGS患者的小鼠模型表现出MDA5-MAVS依赖的致病性I型干扰素应答，这表明ADAR1Zα结构域同Z-NAs的相互作用能够抑制致病性I型干扰素应答，然而相应的分子机制和该类AGS发病的机理还不完全清楚。
年7月20日，来自德国科隆CECADResearchCenter的ManolisPasparakis教授团队（第一作者为焦会朋博士和LaurensWachsmuth博士）在Nature上发表了文章ADAR1avertsfataltypeIinterferoninductionbyZBP1，发现ZBP1是促进ADAR1Zα结构域突变的半合子小鼠（Adar1mZα/-）致病性I型干扰素应答的关键分子。
作者首先构建了缺失Z-NAs结合能力的ADAR1Zα结构域突变（ND/YA）的纯合小鼠（Adar1mZα/mZα），发现1年龄小鼠没有明显病理表型。为了模拟人类ADAR1突变诱发的AGS患者的临床表现，作者构建了ADAR1Zα结构域突变的半合子小鼠（Adar1mZα/-），该小鼠表现出产后致死的表型。分析发现1日龄Adar1mZα/-小鼠体重显著低于同窝对照组小鼠，同时伴随红细胞生成缺陷、肠道细胞大量死亡和不同组织中I型干扰素应答的上调。同已发表的研究数据一致，该表型完全依赖于MAVS信号通路。
作为哺乳动物中除ADAR1外唯一含有Zα结构域的蛋白，ZBP1是一个干扰素诱导表达的蛋白，在调控细胞死亡、抗病*反应、炎症反应和组织稳态过程中发挥重要作用。作者进一步发现ZBP1缺失能够阻止Adar1mZα/-小鼠产后致死表型并使其存活至成年，同时显著抑制Adar1mZα/-小鼠的病理表型和I型干扰素应答。成年Adar1mZα/-Zbp1-/-小鼠仍然表现出体重低于同窝对照组小鼠、轻微的红细胞生成缺陷以及肠道和肾脏病变，这表明ZBP1缺失不能完全抑制Adar1mZα/-小鼠的病理表型。此外，MAVS杂合小鼠能够延长Adar1mZα/-小鼠寿命至成年，但成年Adar1mZα/-Mavs+/-小鼠表现出严重的体重降低、红细胞生成缺陷、肾脏病变和I型干扰素应答的上调，该成年小鼠的所有病理表型均能被ZBP1敲除不同程度地逆转。综上所述，ZBP1是促进Adar1mZα/-小鼠致病性I型干扰素应答的关键蛋白。
之后，作者对另一类TREX1突变诱发的AGS小鼠模型Trex1-/-小鼠进行研究，Trex1-/-小鼠中自身DNA积累激活cGAS-STING，诱发I型干扰素上调和心肌炎。同Adar1mZα/-小鼠模型的结果不同，ZBP1缺失对Trex1-/-小鼠的干扰素上调和心肌炎没有任何影响，这表明ZBP1可能特异性识别ADAR1突变诱发的RNA的积累来促进病理反应。RNA-seq分析发现Adar1mZα/-小鼠不同组织中能够产生dsRNA的内源性逆转录元件表达的上调和A-to-I编辑的下调，这可能导致非编辑的dsRNA在体内的积累，为ZBP1的激活提供了特异性配体。作者进一步发现ZBP1Zα结构域突变能够抑制Adar1mZα/-小鼠的病理表型，证实了ZBP1通过感知Adar1mZα/-小鼠中积累的内源性Z-RNA以促进其病理表型的发生。
ZBP1可以同时诱发RIPK3依赖的FADD-Caspase-8介导的细胞凋亡（apoptosis）和MLKL介导的程序性细胞坏死（necroptosis）。然而Ripk3-/-、Mlkl-/-、Fadd-/-Mlkl-/-、Fadd-/-Ripk3-/-和Ripk1mR/mRMlkl-/-等突变均无法挽救Adar1mZα/-小鼠的病理表型，这表明ZBP1促进致病性I型干扰素应答既不依赖于FADD-Caspase-8介导的细胞凋亡，也不依赖于MLKL介导的程序性细胞坏死和RIPK1介导的促炎反应。ZBP1调控I型干扰素应答的具体机制有待于进一步研究。
此外，作者发现虽然RIPK3缺失无法对Adar1mZα/-小鼠的病理表型进行抑制，ZBP1敲除或者RIPK3敲除却能够延迟Adar1-/-Mavs-/-小鼠的产后致死表型。这表明ZBP1可以通过RIPK3依赖或非依赖的双重机制在不同程度ADAR1功能缺陷的小鼠模型中诱发病理表型。
该研究不仅为ADAR1突变引起的Aicardi-Goutières综合征的治疗提供了新的靶点和思路，同时也指出存在一种ZBP1调控I型干扰素表达但不依赖于细胞死亡的全新机制。
在同期Nature上，比利时根特大学JonathanMaelfait博士课题组和华盛顿大学AndrewOberst课题组分别发表ADAR1preventsautoinflammationbysuppressingspontaneousZBP1activation和ADAR1mutationcausesZBP1-dependentimmunopathology。这三项研究分别独立得出相似的结论。
论文第一作者焦会朋博士将于近期加入浙江大学生命科学研究院成立自己的课题组，其课题组主要研究方向为细胞死亡和炎症类疾病发生的机制研究。欢迎有意向加入该课题组的博士生和博士后进行咨询。
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